Un nuovo studio del Garvan Institute of Medical Research ha svelato un meccanismo nascosto che spiega perché il cancro al seno può ripresentarsi molti anni dopo un trattamento efficace. Pubblicata su Nature Communications , la ricerca rivela l’esistenza di cellule anomale che modificano la propria programmazione per potersi dividere a un ritmo straordinariamente lento, il che significa che potrebbero formare tumori microscopici che si sviluppano silenziosamente in organi distanti, sfuggendo alla diagnosi per decenni.
Questa ricerca affronta una delle principali sfide per le pazienti affette da tumore al seno positivo ai recettori degli estrogeni (ER+), dove la possibilità di recidiva può persistere per anni dopo la dichiarazione di guarigione. Anche dopo 5-10 anni di terapia ormonale iniziale, fino al 30% delle pazienti sviluppa una recidiva incurabile, contribuendo in modo significativo agli oltre 3.300 decessi per tumore al seno che si verificano ogni anno in Australia.
È noto che le recidive sono causate da cellule tumorali che rimangono inattive nelle ossa o in altri organi prima di “risvegliarsi” e dare origine a metastasi. La nuova ricerca fornisce prove di un percorso parallelo attraverso il quale le cellule tumorali latenti si sviluppano in tumori secondari: scoperte che potrebbero portare alla luce nuovi approcci per prevenire le metastasi.
“Siamo diventati molto bravi nel trattamento del tumore al seno primario, ma le recidive tardive rimangono una sfida importante”, afferma la professoressa associata Liz Caldon, responsabile del laboratorio presso il Garvan Institute e autrice senior dello studio.
“Sebbene sappiamo che alcune cellule tumorali possono entrare in uno stato di ibernazione completa, abbiamo caratterizzato un’importante via alternativa che permette alle cellule di non smettere mai veramente di dividersi durante il trattamento. Invece, sopravvivono crescendo molto lentamente in sottofondo, finché un minuscolo puntino non si trasforma in un sassolino.”
Sebbene queste cellule tumorali crescano lentamente, sono tutt’altro che innocue. Una volta che queste “micrometastasi” – minuscoli tumori secondari – superano la soglia di rilevamento o colpiscono un organo vitale come il cervello o le ossa, possono trasformarsi in una recidiva potenzialmente letale, notoriamente resistente alla chemioterapia.
“Per molto tempo, l’idea che cellule a crescita estremamente lenta potessero causare recidive è rimasta solo una teoria. Abbiamo trovato prove del modo in cui questo potrebbe accadere nel carcinoma mammario ER-positivo. Identificando i percorsi importanti in queste cellule a crescita lenta, abbiamo a disposizione una nuova leva per prevenire potenzialmente questi esiti fatali”, afferma la professoressa associata Caldon.
Sfuggire alla terapia rallentando
Sebbene le terapie ormonali standard siano molto efficaci nell’eliminare la stragrande maggioranza delle cellule tumorali attive del seno, un tumore non è uniforme. I ricercatori hanno scoperto che alcune cellule tumorali si dividono naturalmente a un ritmo molto lento quando vengono trattate con la terapia, e questa lentezza le protegge involontariamente dal trattamento.
Poiché il trattamento neutralizza con successo le cellule tumorali a rapida crescita, quelle sopravvissute a crescita lenta rimangono e possono causare recidive in futuro.
Per comprendere questo processo, il team ha trascorso anni a isolare e coltivare in laboratorio cellule di cancro al seno a crescita eccezionalmente lenta. Quando hanno introdotto queste cellule in modelli preclinici, hanno scoperto che un tasso di crescita lento non limitava la capacità del cancro di diffondersi in tutto il corpo.
“Ci sono voluti anni per isolare queste cellule specifiche perché si dividevano molto lentamente, quasi in contrasto con il comportamento tipico delle cellule tumorali. Ma una volta osservate in azione, ci siamo resi conto che un orologio lento non significa un orologio fermo”, afferma Kristine Fernandez, assistente di ricerca senior presso il laboratorio Caldon e prima autrice dello studio.
“Queste cellule stavano migrando verso organi come le ossa e i polmoni, a dimostrazione che la velocità non è tutto quando si tratta di metastasi.”
Un nuovo obiettivo terapeutico
I ricercatori hanno quindi individuato il meccanismo alla base della crescita lenta di queste cellule: un canale di comunicazione cellulare noto come via di segnalazione Rac1 . Rac1 è fondamentale per il movimento, la struttura e la sopravvivenza delle cellule. Utilizzando tecniche avanzate di imaging con biosensori, il team ha visualizzato l’attivazione della via di segnalazione Rac1 all’interno di cellule tumorali vive a crescita lenta.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno dimostrato come il blocco di questa via di segnalazione possa ridurre efficacemente le dimensioni del tumore. Utilizzando inibitori sperimentali di Rac1, il team è riuscito a ridurre le dimensioni complessive e il numero di tumori presenti in modelli di laboratorio di tumore al seno derivati da pazienti.
Guardando al futuro, il laboratorio Caldon sta avviando nuove ricerche per determinare se gli inibitori di Rac1 potrebbero essere utilizzati a scopo preventivo per impedire la ricomparsa del tumore.
“Se riuscissimo a comprendere la biologia specifica di queste cellule a crescita lenta, potremmo in futuro essere in grado di offrire metodi migliori per monitorare se un decennio di terapia ormonale stia effettivamente funzionando e, in definitiva, prevenire le recidive per i pazienti che vivono con la minaccia di una ricaduta”, afferma il professore associato Caldon.
Il recettore degli estrogeni (ER) stimola la crescita nella maggior parte dei tumori al seno. La terapia endocrina riduce le recidive, tuttavia circa il 30% dei tumori recidiva. Molte recidive si verificano anni dopo, con una malattia a lenta proliferazione e difficile da trattare. Per studiare questo fenomeno, generiamo cellule resistenti a crescita lenta che formano piccoli tumori primari ma metastatizzano facilmente. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNAseq) rivela che la terapia endocrina riprogramma queste cellule, in particolare aumentando l’espressione di P-Rex1, un componente della via di segnalazione di Rac1. Abbiamo riscontrato, in coorti cliniche, livelli elevati di P-Rex1 nel tumore al seno ER+, anche nelle recidive tardive. L’imaging intravitale dimostra che la via di segnalazione di Rac1 è attiva nelle cellule ER+ dopo la terapia endocrina. Il targeting della via di segnalazione Rac1 con inibitori a piccole molecole (NSC23766, R-ketorolac) riduce la sopravvivenza e la motilità nelle cellule resistenti, inibisce l’attività di Rac1 in vivo e riduce il carico tumorale se combinato con il tamoxifene in un modello di xenotrapianto derivato da paziente refrattario ai farmaci. Questo lavoro identifica l’asse P-Rex1/Rac1 come potenziale bersaglio terapeutico per il carcinoma mammario ER+ a recidiva tardiva.
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