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Le intime associazioni tra SARS-CoV-2 e mitocondri suggeriscono nuovi spunti di attacco

Colorized scanning electron micrograph of a dying cell (blue) heavily infected with SARS-CoV-2 (yellow), the virus that causes COVID-19. Credit: NIAID Integrated Research Facility, Fort Detrick, Maryland.

Come ha recentemente osservato un saggio esperto, “ora tutti sono virologi”. Per le molte persone il cui interesse per la biologia in precedenza iniziò e finì con “i mitocondri sono la centrale elettrica della cellula”, può ora essere offerto un secondo assioma, vale a dire che il virus è il ladro del potere. In altre parole, ciò che i mitocondri danno, il virus porta via.

È solo attraverso le enormi capacità ossidative dei mitocondri che le cellule del sistema immunitario possono generare abbastanza energia in un periodo di tempo sufficientemente breve per alimentare una risposta immunitaria efficace. Questa risposta include enormi progetti di costruzione a breve termine in cui ondate di fattori di segnalazione, anticorpi e gli eserciti di cloni che li pompano vengono frettolosamente raggruppati insieme. È lo stesso potere che un virus dirotta quando ottiene l’accesso a una cellula da utilizzare per copiare, trascrivere e tradurre i propri genomi (non sempre in quell’ordine specifico) per replicarsi in modo quasi esponenziale e spingersi attraverso il corpo in generale.

Non dovrebbe quindi sorprendere che mitocondri e virus siano, almeno in senso molecolare, abbastanza ben consapevoli l’uno dell’altro. Ad esempio, è stato dimostrato che la proteina accessoria Orf9b di SARS-CoV-2 interagisce con la proteina di trasporto mitocondriale TOM70, mentre Orf9c interagisce con il complesso respiratorio I. La proteina non strutturale 2 (NSP2) è stata localizzata in proibitine nucleari e mitocondriali che a sua volta forma un anello di subunità 16-20 sulla membrana interna. Si ritiene che i divieti agiscano anche come recettori virali per i virus Chikungunya e Dengue 2.

In un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Frontiers in Aging Neuroscience , i ricercatori della Texas Tech University esplorano l’idea che alcuni virus, tra cui SARS-CoV-2, potrebbero persino replicarsi all’interno di strutture derivate dai mitocondri. Gli autori dicono “derivato dai mitocondri” perché in assenza di imaging dinamico completo della formazione di vescicole a doppia membrana (DMV) all’interno di inclusioni associate di mitocondri, reticolo endoplasmatico (ER), golgi e virus, le azioni necessarie che apparentemente devono verificarsi per il virus per completare il suo ciclo di vita può solo essere dedotto.

I mitocondri sono strettamente associati al pronto soccorso dove sono abbracciati da anelli esterni di molecole peptidiche contrattili legate alla dinamina (DRP1) che le comprimono fino a diametri abbastanza piccoli da consentire la fusione spontanea e il germogliamento. Gli autori notano che nell’originale SARS-CoV-1, ORF-9b migliora la fusione mitocondriale e riduce i livelli di Drp1. Germogliare DMV imballati con i propri nucleoidi mtDNA, che poi si fondono con la membrana plasmatica della cellula, è un business importante per i mitocondri. L’esportazione di queste esche altamente immunogeniche è un modo per i globuli bianchisacrificare le proprie, in un certo senso, per aumentare le risposte immunitarie. Tutto questo suona un po ‘familiare: durante il suo ciclo di vita, i virus della SARS devono rivestire il proprio materiale genetico in una forma a doppia membrana adatta prima di iniziare il suo diario transcellulare.

In un altro articolo recentemente pubblicato su Scientific Reports, Pinchas Cohen e il suo team hanno confrontato le interazioni mitocondriale-COVID con quelle di altri virus tra cui il virus respiratorio sinciziale, il virus dell’influenza stagionale A e il virus della parainfluenza umana 3. Una scoperta importante è stata che nella SARS-CoV-2, i livelli dei componenti del complesso respiratorio I sono stati ridotti. Una ridotta attività del complesso I può anche ridurre i livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Gli autori descrivono come l’immunità innata dell’ospite è regolata dalle proteine ​​di segnalazione antivirali mitocondriali (MAVS). In condizioni normali, questi MAV interagiscono con fattori di fusione mitocondriale come MFN2. Tuttavia, dopo l’infezione, i mitocondri sono legati all’ER da MFN-2, dopodiché il MAVS interagisce con chinasi importanti, vale a dire, chinasi legante TANK 1, IKKA e IKKB.

Altre nuove ricerche mostrano che il virus SARS-CoV-2 può andare anche oltre , suggerendo che nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti con COVID-19, il virus manipola deliberatamente le funzioni metaboliche dei mitocondri a proprio vantaggio. In particolare, gli autori mostrano aumenti della mitochina FGF-21 e aumenti anche della glicolisi. Propongono che poiché FGF-21 è correlato alla gravità della malattia, potrebbe servire come biomarcatore per la disfunzione mitocondriale correlata a COVID-19. Poiché i mitocondri svolgono un ruolo chiave nell’iniziazione e nello sviluppo della tempesta di citochine, specifici percorsi mitocondriali nelle cellule immunitarie potrebbero essere presi di mira clinicamente.

Per avere qualche prospettiva in più, vale la pena menzionare alcuni altri dettagli importanti riguardanti il ​​genoma di SARS-CoV-2. Con una lunghezza di circa 30 kilobasi, è due volte più grande del mtDNA e oltre tre volte più lungo del genoma dell’HIV. L’HIV è anche un virus a RNA di senso positivo ; tuttavia, è a doppio filamento e si integra nel genoma della cellula ospite. Sebbene SARS-CoV-2 normalmente completi il ​​suo ciclo di vita nel citoplasma, alcune prove recenti suggeriscono che anche esso può essere trascritto al contrario e integrato nel DNA nucleare. Mentre il mtDNA è normalmente interamente circolato (salvo forse in alcune cellule del muscolo cardiaco), il SARS-CoV-2 a volte può essere circolare in circRNA di molte dimensioni diverse, sebbene le implicazioni di ciò siano sconosciute. Come il DNA nucleare ospite e il mtDNA, il genoma SARS-CoV-2 contiene anche formazioni G-quadruplex uniche. Queste formazioni strutturali spesso enigmatiche in specifiche ripetizioni di guanina sono anche potenziali bersagli terapeutici .

Nessun gabinetto delle curiosità della SARS sarebbe completo senza qualche inno al sito di scissione della pelliccia (FCS) ancora in gran parte inspiegabile. Mentre alcune teorie sulla ricombinazione sono state prese in giro, il meccanismo effettivo è ancora una questione aperta. Per trovare l’ispirazione per rispondere a questa irritante domanda, offriamo l’affascinante e ormai famoso video dimostrativo sulla genetica del Cambridge iGEM Institute.

 

 

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