Un team internazionale di scienziati ha trovato prove che l’autismo potrebbe includere almeno due sottotipi biologici distinti, ciascuno definito da un diverso modello di comunicazione cerebrale. Un sottotipo è caratterizzato da livelli insolitamente elevati di connettività tra le regioni cerebrali, mentre l’altro mostra una connettività ridotta. Questa scoperta potrebbe contribuire ad aprire la strada a approcci più personalizzati per la diagnosi, la cura e il trattamento dell’autismo.
Lo studio è stato condotto da ricercatori dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Rovereto e del Child Mind Institute di New York, con il contributo aggiuntivo dell’Università di Trento. I risultati sono stati pubblicati su Nature Neuroscience .
La connettività cerebrale rivela sottotipi nascosti di autismo
La ricerca è stata coordinata da Alessandro Gozzi, PhD, direttore del Center for Neuroscience and Cognitive Systems (CNCS) dell’IIT, e da Adriana Di Martino, MD, direttrice fondatrice dell’Autism Center del Child Mind Institute.
Secondo i ricercatori, questo è il primo studio su larga scala volto a collegare sistematicamente i modelli osservati nelle immagini del cervello umano (tramite fMRI) con le loro cause biologiche sottostanti, utilizzando modelli murini. Collegando specifici modelli di connettività cerebrale a distinti processi molecolari, il lavoro fornisce le basi per future strategie di medicina di precisione nell’autismo.
Per condurre lo studio, il team ha esaminato la connettività cerebrale funzionale in 20 diversi modelli murini e ha analizzato le scansioni cerebrali di 940 bambini e giovani adulti con autismo. Questi risultati sono stati confrontati con le scansioni di oltre 1.000 individui neurotipici.
L’analisi ha rivelato due sottotipi di autismo coerenti. Il primo presentava una ridotta comunicazione tra le regioni cerebrali, nota come ipoconnettività, ed era associato alle vie sinaptiche. Il secondo presentava una maggiore comunicazione tra le regioni cerebrali, nota come iperconnettività, ed era collegato a sistemi biologici di natura immunitaria. Insieme, questi due gruppi rappresentavano circa il 25% degli individui con autismo inclusi nello studio.
“Per decenni abbiamo osservato un’enorme variabilità nel modo in cui l’autismo si manifesta, ma ci mancavano prove dirette che queste differenze riflettessero una biologia sottostante distinta”, ha affermato il Dott. Alessandro Gozzi dell’Istituto Italiano di Tecnologia. “Il nostro approccio ci ha permesso di isolare specifici fattori genetici e immunitari, per poi tradurre queste caratteristiche in scansioni cerebrali umane, dimostrando che diversi modelli di connettività codificano diversi percorsi meccanicistici alla base dell’autismo.”
I modelli murini forniscono indizi biologici
I ricercatori hanno combinato i dati di neuroimmagine con analisi genetiche e biochimiche sui topi. Ciò ha permesso loro di collegare specifici modelli di connettività cerebrale con i cambiamenti che si verificano a livello cellulare.
Il loro lavoro ha dimostrato come i meccanismi molecolari che coinvolgono le sinapsi e il sistema immunitario possano produrre specifici modelli di connettività rilevabili tramite fMRI. Queste scoperte hanno permesso al team di stabilire firme di riferimento biologiche nei topi e di ricercare successivamente modelli corrispondenti nelle scansioni cerebrali umane.
“I modelli murini ci hanno fornito una ‘Stele di Rosetta’ biologica”, ha affermato la dottoressa Adriana Di Martino del Child Mind Institute. “Abbiamo potuto osservare quali percorsi biologici determinano quali caratteristiche di connettività e poi cercare gli stessi schemi negli esseri umani.”
Le immagini del cervello umano confermano i risultati.
I dati di neuroimmagine umana provengono dall’Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE), una grande iniziativa internazionale di neuroimmagine co-fondata dal Dr. Di Martino che combina set di dati provenienti da centri di ricerca di tutto il mondo, nonché dal Child Mind Institute.
Analizzando i dati umani, i ricercatori hanno riscontrato gli stessi schemi di iperconnettività e ipoconnettività identificati nei modelli murini.
Ulteriori analisi dell’espressione genica hanno rafforzato i risultati. Le regioni cerebrali associate all’ipoconnettività hanno mostrato un arricchimento di geni sinaptici, mentre le regioni iperconnesse erano arricchite di geni correlati al sistema immunitario. Questi risultati corrispondono strettamente ai meccanismi biologici osservati negli studi sui topi.
È importante sottolineare che gli stessi sottotipi sono apparsi in modo coerente in diversi set di dati indipendenti, a dimostrazione della riproducibilità dei risultati.
“Ritrovare gli stessi sottotipi riproducibili in decine di siti di ricerca indipendenti è stata una convalida fondamentale”, ha aggiunto il dottor Gozzi.
Verso una cura dell’autismo più personalizzata
I due sottotipi hanno inoltre mostrato differenze nell’organizzazione cerebrale generale e modeste differenze nelle valutazioni standard dell’autismo. Gli individui del gruppo con iperconnettività tendevano a ottenere punteggi leggermente più alti nelle misure di gravità dell’autismo.
“I marcatori biologici basati sull’attività cerebrale rivelano distinzioni che le attuali valutazioni comportamentali non riescono a cogliere appieno”, ha osservato il dottor Di Martino.
I ricercatori avvertono che questi due modelli di connettività rappresentano probabilmente solo una parte della diversità biologica dell’autismo. Ritengono che ulteriori sottotipi potrebbero emergere man mano che saranno disponibili set di dati più ampi e i metodi analitici continueranno a migliorare.
Lo studio è stato supportato da una collaborazione internazionale coordinata dall’Istituto Italiano di Tecnologia e dal Child Mind Institute. I finanziamenti sono stati forniti dalla Simons Foundation Autism Research Initiative, dal Consiglio Europeo della Ricerca attraverso i progetti #DISCONN e #BRAINAMICS, dalla Brain and Behavior Foundation, dalla Fondazione Telethon e dal National Institute of Mental Health degli Stati Uniti.
Abstract
Si presume spesso che l’eterogeneità fenotipica nell’autismo rifletta una sottostante variabilità patobiologica. Tuttavia, mancano prove dirette a supporto di questo legame. Sfruttando la neuroimmagine funzionale interspecie, dimostriamo che i modelli di disconnessione cerebrale nell’autismo possono essere suddivisi in sottotipi biologicamente dissociabili. Nello specifico, abbiamo scoperto che le alterazioni della connettività rilevate tramite risonanza magnetica funzionale (fMRI) in 20 diversi modelli murini genetici di autismo si raggruppano in sottotipi a predominanza di ipoconnettività e a predominanza di iperconnettività. Questi sottotipi sono collegati a percorsi biologici distinti, con l’ipoconnettività associata a disfunzione sinaptica e l’iperconnettività che riflette alterazioni trascrizionali e immunologiche. In questo studio abbiamo identificato analoghi sottotipi di ipoconnettività e iperconnettività in un set di dati fMRI umano multicentrico di n = 940 individui con autismo idiopatico e n = 1.036 individui neurotipici. I sottotipi di autismo umano sono altamente replicabili, sono associati a distinte architetture di reti funzionali e profili comportamentali e riproducono i percorsi sinaptici e immunitari identificati nel set di dati sui roditori. Il nostro lavoro fornisce un nuovo quadro empirico per la sottotipizzazione mirata dello spettro autistico.
Materials provided by Istituto Italiano di Tecnologia – IIT. Note: Content may be edited for style and length.
Marco Pagani, Valerio Zerbi, Silvia Gini, Filomena Grazia Alvino, Abhishek Banerjee, Andrea Barberis, M. Albert Basson, Yuri Bozzi, Alberto Galbusera, Jacob Ellegood, Michela Fagiolini, Jason P. Lerch, Michela Matteoli, Caterina Montani, Davide Pozzi, Giovanni Provenzano, Maria Luisa Scattoni, Nicole Wenderoth, Ting Xu, Michael V. Lombardo, Michael P. Milham, Adriana Di Martino, Alessandro Gozzi. Autism subtypes identified using cross-species functional connectivity analyses. Nature Neuroscience, 2026; DOI: 10.1038/s41593-026-02287-z
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