I mitocondri sono spesso definiti le centrali energetiche della cellula perché generano l’energia necessaria al funzionamento dell’organismo. Queste minuscole strutture regolano costantemente la loro attività in base al fabbisogno energetico delle cellule. Gli scienziati sanno da tempo che i nutrienti influenzano questo processo, ma il modo in cui le cellule percepiscono e rispondono a tali nutrienti è rimasto a lungo sconosciuto.
Ora, i ricercatori dell’Università di Colonia hanno scoperto un nuovo meccanismo che mostra come l’amminoacido leucina possa migliorare le prestazioni mitocondriali. Le loro scoperte rivelano che la leucina aiuta a preservare le proteine cruciali coinvolte nella produzione di energia, consentendo alle cellule di generare energia in modo più efficiente. Lo studio, condotto dal professor Thorsten Hoppe dell’Istituto di Genetica e del CECAD Cluster of Excellence on Aging Research, è stato pubblicato su Nature Cell Biology con il titolo “Leucine inhibits degradation of outer mitochondrial membrane proteins to adapt mitochondrial respiration”.
Come la leucina supporta le centrali energetiche della cellula
La leucina è un amminoacido essenziale, il che significa che il corpo non può produrla da solo e deve assumerla attraverso l’alimentazione. Si trova comunemente in alimenti ricchi di proteine, tra cui carne, latticini, fagioli e lenticchie. Sebbene la leucina sia già nota per il suo ruolo nella sintesi proteica, la nuova ricerca ha scoperto un’altra importante funzione.
Il team ha scoperto che la leucina previene la degradazione di alcune proteine situate sulla superficie esterna dei mitocondri. Queste proteine contribuiscono al trasporto di importanti molecole metaboliche all’interno dei mitocondri, consentendo così un’efficiente produzione di energia. Proteggendo queste proteine dalla degradazione, la leucina permette ai mitocondri di funzionare a un livello superiore e aiuta le cellule a soddisfare l’aumento del fabbisogno energetico.
“Siamo stati entusiasti di scoprire che lo stato nutrizionale di una cellula, in particolare i suoi livelli di leucina, influisce direttamente sulla produzione di energia”, ha affermato la dottoressa Qiaochu Li, prima autrice dello studio. “Questo meccanismo consente alle cellule di adattarsi rapidamente all’aumento del fabbisogno energetico durante i periodi di abbondanza di nutrienti.”
Il ruolo di SEL1L nella produzione di energia
I ricercatori hanno inoltre identificato una proteina chiave chiamata SEL1L che contribuisce a regolare questo processo. In condizioni normali, SEL1L agisce come parte del sistema di controllo qualità della cellula, identificando le proteine danneggiate o ripiegate in modo errato e contrassegnandole per la distruzione.
Secondo lo studio, la leucina sembra sopprimere l’attività di SEL1L. Di conseguenza, si verifica una minore degradazione delle proteine mitocondriali, il che migliora l’efficienza mitocondriale e aumenta la produzione di energia cellulare.
“Modulare i livelli di leucina e SEL1L potrebbe essere una strategia per incrementare la produzione di energia”, ha aggiunto Li. “Tuttavia, è importante procedere con cautela. SEL1L svolge anche un ruolo cruciale nel prevenire l’accumulo di proteine danneggiate, essenziale per la salute cellulare a lungo termine.”
Possibili collegamenti con il cancro e le malattie metaboliche
Per comprendere meglio l’impatto più ampio della scoperta, i ricercatori hanno studiato gli effetti del metabolismo della leucina nel minuscolo nematode Caenorhabditis elegans . Hanno scoperto che i problemi con la degradazione della leucina potrebbero danneggiare la funzione mitocondriale e persino causare problemi di fertilità.
Il team ha inoltre esaminato cellule tumorali polmonari umane e ha scoperto che alcune mutazioni correlate al cancro che influenzano il metabolismo della leucina sembrano migliorare la sopravvivenza delle cellule tumorali. Questa scoperta suggerisce che tale via metabolica potrebbe svolgere un ruolo importante nella futura ricerca sul cancro e nello sviluppo di terapie.
Nel complesso, lo studio fornisce nuove prove del fatto che i nutrienti svolgono una funzione ben più ampia del semplice rifornimento energetico dell’organismo. Essi influenzano attivamente anche il modo in cui le cellule generano e gestiscono l’energia a livello molecolare. Scoprendo come la leucina regola l’attività mitocondriale, i ricercatori ritengono che il loro lavoro potrebbe in futuro contribuire allo sviluppo di nuove terapie per i disturbi metabolici, il cancro e altre patologie legate a un’alterata produzione di energia.
La ricerca è stata finanziata dalla Strategia di Eccellenza tedesca attraverso il CECAD, da diversi Centri di Ricerca Collaborativa finanziati dalla Fondazione Tedesca per la Ricerca (DFG), dal programma Advanced Grant del Consiglio Europeo della Ricerca “Cellular Strategies of Protein Quality Control-Degradation” (CellularPQCD) e dalla Fondazione Alexander von Humboldt.
Abstract
Il proteoma mitocondriale viene rimodellato per soddisfare le esigenze metaboliche, ma non è ancora chiaro come i segnali metabolici regolino il turnover delle proteine mitocondriali. In questo studio identifichiamo un meccanismo conservato e responsivo ai nutrienti, in cui l’amminoacido leucina sopprime la degradazione ubiquitina-dipendente delle proteine della membrana mitocondriale esterna (OMM), stabilizzando i componenti chiave del macchinario di importazione delle proteine ed espandendo il proteoma mitocondriale per potenziare la respirazione metabolica. La leucina inibisce il sensore di amminoacidi GCN2, che riduce selettivamente il cofattore dell’ubiquitina ligasi E3 SEL1L a livello dei mitocondri. La deplezione di SEL1L riproduce l’effetto della leucina, aumentando l’abbondanza di proteine OMM e la respirazione mitocondriale. Difetti associati a patologie nel catabolismo della leucina e nel turnover delle proteine OMM compromettono la fertilità in Caenorhabditis elegans e rendono le cellule di carcinoma polmonare umano resistenti all’inibizione dell’importazione di proteine mitocondriali. Questi risultati definiscono un asse leucina-GCN2-SEL1L che collega il rilevamento dei nutrienti alla proteostasi mitocondriale, con implicazioni per i disturbi metabolici e il cancro.
Materials provided by University of Cologne. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
- Qiaochu Li, Konstantin Weiss, Fuateima Niwa, Jan Riemer, Thorsten Hoppe. Leucine inhibits degradation of outer mitochondrial membrane proteins to adapt mitochondrial respiration. Nature Cell Biology, 2025; 27 (11): 1889 DOI: 10.1038/s41556-025-01799-3
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