L’inaspettato ponte tra cellule staminali e tumori cerebrali infantili: la nuova scoperta dei ricercatori di Lund

La scienza procede spesso per strade imprevedibili. Capita talvolta che un team di studiosi stia indagando un meccanismo molecolare per migliorare una determinata terapia e, quasi per caso, si ritrovi in mano una chiave di lettura fondamentale per comprendere e combattere un’altra patologia del tutto diversa. È esattamente quello che è accaduto agli scienziati dell’Università di Lund, i cui recenti risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista Cancer Gene Therapy, aprono nuove ed entusiasmanti prospettive per la cura di uno dei tumori cerebrali aggressivi più diffusi nell’infanzia.

Cos’è la molecola UM171 e come agisce sulle cellule staminali

Per comprendere l’origine di questa scoperta occorre fare un passo indietro e conoscere UM171, una molecola sintetica originariamente sviluppata dai ricercatori dell’Università di Montréal.

Nell’ambito della medicina rigenerativa e della ricerca sulle cellule staminali, UM171 è uno strumento di straordinaria importanza. Quando viene utilizzata in laboratorio sul sangue cordonale o sul midollo osseo, il suo compito è quello di stimolare la moltiplicazione delle cellule staminali ematopoietiche (le cellule “madri” da cui si originano tutti i componenti del sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine).

Normalmente, le cellule staminali tendono a maturare rapidamente trasformandosi in cellule ematiche adulte. UM171 fa qualcosa di unico: frena questo processo di maturazione, consentendo alle cellule di moltiplicarsi mantenendo inalterata la loro natura di cellule staminali. Questo permette di produrre quantità elevate di cellule staminali in vitro, essenziali per effettuare trapianti salvavita in pazienti affetti da gravi malattie del sangue come leucemie o aplasie midollari.

Il meccanismo molecolare: la proteina KBTBD4 e il complesso CoREST

Studiando a fondo il funzionamento di UM171, i ricercatori dell’Università di Lund hanno scoperto l’esatto ingranaggio molecolare sfruttato dalla molecola:

• Sfruttamento di KBTBD4: UM171 agisce interagendo con una proteina specifica della cellula, denominata KBTBD4.

• Degradazione di CoREST: Questa interazione innesca la distruzione o degradazione di una struttura proteica fondamentale all’interno del nucleo cellulare, chiamata CoREST.

Come spiegato dal ricercatore Agatheeswaran Subramaniam, la cosa davvero sorprendente è emersa quando si è notato che la stessa identica distruzione del complesso CoREST si verifica anche in presenza di mutazioni genetiche del gene KBTBD4.

In pratica, sia l’azione temporanea della molecola sintetica UM171 sia una mutazione genetica permanente portano allo stesso identico risultato finale: la disgregazione della struttura CoREST.

Il legame con il medulloblastoma e i tumori cerebrali embrionali

Ma dove si riscontrano queste mutazioni del gene KBTBD4? La risposta risiede nel medulloblastoma, il tumore cerebrale maligno più comune in età pediatrica (colpisce circa 15-20 bambini ogni anno nella sola Svezia).

Il medulloblastoma appartiene al gruppo dei tumori cerebrali embrionali. Questi tumori si sviluppano durante le prime fasi della crescita del cervello, quando le cellule nervose immature, anziché proseguire il loro naturale percorso di maturazione e specializzazione, rimangono “bloccate” e continuano a dividersi all’infinito.

Il dottorando Rohit Sivaprasad ha evidenziato una differenza cruciale:

1. L’effetto di UM171: la molecola provoca un’interruzione di CoREST temporanea e controllata, utile per moltiplicare le cellule staminali del sangue in provetta.

2. L’effetto della mutazione genetica: le mutazioni di KBTBD4 provocano invece una carenza di CoREST permanente e a lungo termine.

Di conseguenza, le cellule cerebrali immature rimangono bloccate perennemente in uno stato “simile a quello delle cellule staminali”, continuando a proliferare e dando vita allo sviluppo del tumore. Poiché questi tumori sorgono precocemente durante lo sviluppo embrionale, ricrearli e studiarli in laboratorio è sempre stato un compito estremamente complesso.

Inibitori dell’HDAC: il riposizionamento farmacologico per nuove cure

Identificato il meccanismo patologico, il team di Lund ha condotto uno screening farmacologico su larga scala per cercare sostanze capaci di contrastare gli effetti negativi delle mutazioni di KBTBD4.

La ricerca ha dato esito positivo: gli inibitori dell’HDAC (istone deacetilasi) si sono dimostrati in grado di invertire l’effetto delle mutazioni, ripristinando il corretto funzionamento genico all’interno delle cellule.

Questa scoperta rappresenta un perfetto esempio di riposizionamento dei farmaci (drug repurposing), una strategia medica ed economica di enorme valore che consiste nell’utilizzare molecole già approvate e sicure per la cura di patologie diverse rispetto a quelle per cui erano state originariamente progettate.

Considerazioni personali e impatto clinico della ricerca

Questa scoperta ci offre lo spunto per diverse riflessioni profonde sulla natura della ricerca scientifica e sul futuro della medicina:

1. L’interconnessione profonda dei meccanismi biologici: È affascinante osservare come processi biologici apparentemente distanti tra loro — la rigenerazione delle cellule del sangue da un lato e lo sviluppo di un tumore cerebrale infantile dall’altro — condividano i medesimi interruttori molecolari (KBTBD4 e CoREST). Ciò dimostra che la biologia fondamentale risponde a regole universali, e che abbattere le barriere tra le diverse discipline scientifiche è la chiave per compiere veri e propri balzi in avanti.

2. La serendipità guidata nella scienza: La capacità di cogliere un dettaglio inatteso durante un esperimento e trasformarlo in un’opportunità di cura per un’altra patologia è ciò che distingue la grande ricerca. Senza lo studio preliminare sulle cellule staminali ematopoietiche, forse non avremmo compreso così rapidamente il ruolo chiave di KBTBD4 nel medulloblastoma.

3. La speranza del riposizionamento farmacologico: L’impiego degli inibitori dell’HDAC offre una prospettiva concreta per ridurre i tempi necessari a portare nuove opzioni terapeutiche ai giovani pazienti. Trattandosi di molecole spesso già conosciute nei protocolli oncologici, il passaggio dalla sperimentazione di laboratorio alla pratica clinica potrebbe risultare significativamente più rapido rispetto allo sviluppo di un farmaco completamente nuovo.

In conclusione, sebbene la ricerca sia stata condotta inizialmente in vitro su cellule staminali, il prossimo passo fondamentale consisterà nel testare l’efficacia di questi inibitori direttamente sui modelli di medulloblastoma. I presupposti per trasformare una felice intuizione di laboratorio in una cura salvavita ci sono tutti.

“Traduzione dell\’abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link al DOI originale.”

Abstract

La regolazione epigenetica governa il destino delle cellule staminali e le perturbazioni in questi meccanismi spesso portano allo sviluppo di tumori. Il complesso CoREST, un regolatore critico della differenziazione delle cellule staminali neurali ed ematopoietiche, è ripetutamente bersaglio di mutazioni con guadagno di funzione nell’ubiquitina ligasi KBTBD4 nei tumori cerebrali embrionali ad alto rischio. Tuttavia, il potenziale tumorigenico di queste mutazioni rimane irrisolto, in parte a causa delle difficoltà nel modellare i tumori che si sviluppano durante le prime fasi dello sviluppo cerebrale. Noi e altri abbiamo recentemente dimostrato che la piccola molecola UM171 mima le mutazioni di KBTBD4 promuovendo una robusta degradazione del CoREST e l’espansione delle cellule staminali ematopoietiche. Sfruttando questa somiglianza meccanicistica, abbiamo modellato le mutazioni di KBTBD4 nelle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) e abbiamo scoperto che i mutanti inducono l’espansione di popolazioni di cellule staminali e progenitrici immature e compromettono la differenziazione di linea cellulare. Lo screening ad alto rendimento ha identificato gli inibitori delle HDAC come agenti specifici in grado di interrompere l’attività della proteina KBTBD4 mutata, impedendone l’interazione con il complesso CoREST. Utilizzando il nostro modello di cellule staminali ematopoietiche (HSPC), abbiamo dimostrato che l’inibitore delle HDAC di classe I, il mocetinostat, attenua i difetti di differenziazione causati dalle mutazioni di KBTBD4. Nel complesso, questi risultati rivelano il meccanismo tumorigenico delle mutazioni di KBTBD4 e mettono in luce vulnerabilità terapeutiche che potrebbero essere sfruttate per applicazioni cliniche.

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