Nuovi potenziali antibiotici per combattere i batteri resistenti ai farmaci potrebbero risiedere all’interno dei prioni, proteine mal ripiegate presenti nel cervello e note soprattutto per essere responsabili di rare e fatali malattie neurodegenerative. Secondo una nuova ricerca della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, i prioni e le proteine simili ai prioni potrebbero nascondere brevi peptidi, chiamati “prionine“, in grado di uccidere i batteri. Ciò suggerisce che le proteine più conosciute per il loro ruolo nella neurodegenerazione potrebbero contenere caratteristiche molecolari legate alla difesa immunitaria.
Dalle malattie cerebrali mortali alla scoperta degli antibiotici
I risultati, pubblicati su Nature Microbiology , indicano una nuova e sorprendente area di ricerca per potenziali antibiotici, in un momento in cui le infezioni resistenti ai farmaci stanno riducendo le opzioni terapeutiche.
Lo studio solleva inoltre una questione biologica più ampia: se le proteine più spesso associate alla neurodegenerazione possano contenere caratteristiche molecolari nascoste connesse all’immunità innata.
Studi precedenti avevano già accennato a questo collegamento. I ricercatori avevano segnalato che frammenti di alcune proteine, tra cui la beta-amiloide, coinvolta in malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, e la proteina prionica cellulare, potevano combattere i microbi. Tuttavia, nessuno aveva mai cercato sistematicamente, su larga scala, peptidi antimicrobici nascosti nelle proteine prioniche e simili. Il team della Penn ha utilizzato l’intelligenza artificiale per farlo.
La ricerca tramite intelligenza artificiale rivela una classe nascosta di peptidi antimicrobici
Il team della Penn ha utilizzato una piattaforma di apprendimento profondo chiamata APEX 1.1 per analizzare 19,3 milioni di brevi frammenti peptidici provenienti da 2.897 proteine prioniche e simili. APEX è in grado di prevedere l’attività antibiotica di una data sequenza di amminoacidi, identificando 1.179 peptidi antimicrobici candidati. I ricercatori hanno chiamato questa nuova classe “prionine”.
“Questo lavoro cambia le nostre convinzioni su dove potrebbero nascondersi gli antibiotici”, ha affermato César de la Fuente, Ph.D., FRSB, Professore Associato Presidenziale e direttore del Gruppo di Biologia Meccanica presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, nonché autore senior dello studio.
“I prioni sono stati a lungo considerati quasi esclusivamente dal punto di vista patologico, ma l’intelligenza artificiale ci ha permesso di porci una domanda diversa: se queste proteine codifichino anche frammenti molecolari utili. La risposta sembra essere affermativa.”
Test di laboratorio e su topi convalidano i candidati promettenti
Il team di ricerca ha selezionato 75 dei peptidi più promettenti per i test sperimentali, basandosi sulla capacità della piattaforma di valutare la loro efficacia contro 11 diversi agenti patogeni batterici, inclusi ceppi resistenti ai farmaci. Di questi, 59 hanno inibito almeno un agente patogeno batterico e 42 hanno mostrato una forte attività a basse concentrazioni, un aspetto particolarmente importante per loro.
Ulteriori esperimenti hanno suggerito che molte delle prionine attive agiscono danneggiando le membrane batteriche, una strategia comune utilizzata dai peptidi antimicrobici. I segni di tossicità sono risultati limitati e 16 peptidi attivi non hanno mostrato danni misurabili ai globuli rossi o alle cellule umane alle concentrazioni più elevate testate.
Per verificare questi risultati, i ricercatori hanno testato sui topi due dei peptidi più promettenti, uno derivato da un fungo e uno da un nematode. Hanno scoperto che questo approccio riduceva i livelli batterici in un modello standard di infezione cutanea causata da Acinetobacter baumannii, un patogeno difficile da trattare. I loro effetti erano paragonabili a quelli della polimixina B e i ricercatori non hanno riscontrato alcuna perdita di peso correlata al trattamento.
“È qui che la storia diventa più di un semplice schermo di computer”, ha affermato Marcelo DT Torres, co-primo autore dello studio. “La ricerca basata sull’intelligenza artificiale ci ha fornito una breve lista di candidati, ma il punto importante è che molte di queste molecole hanno funzionato in laboratorio e due hanno funzionato in un modello di infezione animale. Questo è ciò che rende questo studio una piattaforma di scoperta, non solo un esercizio di previsione.”
Una nuova frontiera nella scoperta degli antibiotici
del laboratorio de la Fuente I risultati si aggiungono al più ampio lavoro volto a esplorare il mondo biologico alla ricerca di “peptidi criptati”: brevi sequenze nascoste all’interno di proteine più grandi che, una volta isolate, possono svolgere funzioni biologiche.
Precedenti ricerche del gruppo si sono concentrate su proteine umane, organismi estinti, archei, microbiomi e veleni. Lo studio sui prioni estende questa idea a una delle classi di proteine più inaspettate della biologia.
Lo studio solleva anche un’interessante possibilità all’incrocio tra neurodegenerazione e immunità innata. Non dimostra che le prioni vengano rilasciate naturalmente durante un’infezione o che le proteine prioniche e simili a prioni agiscano normalmente come antibiotici nell’organismo. Non modifica nemmeno quanto già noto sul ruolo dannoso dei prioni mal ripiegati nelle malattie neurodegenerative.
Lo studio suggerisce invece che queste proteine potrebbero rappresentare una fonte ricca e finora trascurata di potenziali antibiotici, nonché un nuovo punto di partenza per indagare i legami tra l’aggregazione proteica e le difese dell’ospite.
“Per molto tempo, la scoperta di farmaci è stata limitata non solo da ciò che potevamo testare, ma anche da dove sceglievamo di cercare”, ha affermato de la Fuente. “L’intelligenza artificiale sta cambiando tutto questo. Ci offre un modo per esplorare gli strati nascosti della biologia e chiederci se le molecole associate a una determinata storia, in questo caso una malattia, possano anche veicolare un’altra storia con potenziale terapeutico.”
Abstract
Le proteine prioniche e simili alle prioniche sono classicamente associate al ripiegamento errato delle proteine, ma le sequenze amiloidogeniche possono anche partecipare alla difesa dell’ospite. In questo studio, utilizzando il deep learning, abbiamo analizzato 19,3 milioni di frammenti di 2.897 proteine correlate alle prioniche e identificato 1.179 peptidi antimicrobici candidati, che abbiamo denominato prionine. Tra le 75 prionine sintetizzate, 59 hanno inibito i patogeni batterici, 53 hanno alterato le membrane cellulari e 2 hanno ridotto il carico infettivo di Acinetobacter baumannii nei topi.
Marcelo D. T. Torres et al, Deep learning reveals antimicrobial peptides within prions, Nature Microbiology (2026). DOI: 10.1038/s41564-026-02408-1
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