L’iperattività della proteina MYC aiuta i tumori a riparare le rotture del DNA e a resistere alla chemioterapia.

Una proteina nota soprattutto per il suo ruolo nello sviluppo del cancro, secondo un nuovo studio che potrebbe influenzare il trattamento di alcuni tumori, contribuisce anche alla sopravvivenza delle cellule tumorali danneggiate riparandone il DNA.

I ricercatori dell’Oregon Health & Science University hanno scoperto che la proteina MYC, iperattiva nella maggior parte dei tumori umani, svolge un ruolo diretto nella riparazione di pericolose rotture del DNA. Aiutando le cellule tumorali a sopravvivere alla chemioterapia e ad altri trattamenti che danneggiano il DNA, questa proteina potrebbe contribuire alla resistenza del tumore e a esiti clinici sfavorevoli per i pazienti.

I risultati, pubblicati oggi sulla rivista Genes & Development , potrebbero aprire la strada a nuove terapie in grado di rendere più efficaci i trattamenti contro il cancro bloccando questo processo di riparazione.

“Il nostro lavoro dimostra che MYC non solo favorisce la crescita delle cellule tumorali, ma le aiuta anche a sopravvivere ad alcuni dei trattamenti progettati per ucciderle”, ha affermato l’autrice senior Rosalie Sears, Ph.D., titolare della cattedra Krista L. Lake per la ricerca sul cancro e co-direttrice dell’OHSU Brenden-Colson Center for Pancreatic Care.

Gabriel Cohn, Ph.D., è il primo autore dello studio. Attualmente ricercatore post-dottorato presso l’Università di Würzburg, ha condotto la ricerca quando era studente nel laboratorio di Sears all’OHSU.

“Questi risultati sono particolarmente rilevanti per i tumori aggressivi come il cancro al pancreas, dove l’attività di MYC è spesso molto elevata”, ha affermato. “Le cellule tumorali in questi tumori subiscono danni significativi al DNA e stress replicativo, eppure continuano a sopravvivere e a crescere. Il nostro lavoro suggerisce che MYC aiuta queste cellule ad affrontare tale stress promuovendo attivamente la riparazione del DNA.”

MYC è una delle proteine ​​correlate al cancro più studiate perché risulta iperattiva nella maggior parte dei tumori umani. Da decenni, gli scienziati sanno che MYC agisce all’interno del nucleo cellulare per attivare i geni, accelerando la crescita e il metabolismo.

Ma il nuovo studio rivela un ruolo inaspettato: quando il DNA viene danneggiato, sia dallo stress di una crescita rapida che dalla chemioterapia, una forma modificata di MYC si sposta direttamente sul DNA danneggiato e contribuisce a reclutare i meccanismi di riparazione.

“Questo è un ruolo non tradizionale, o non canonico, per MYC”, ha affermato Sears. “Invece di controllare l’attività genica, si reca fisicamente nei siti di danno al DNA e contribuisce a richiamare le proteine ​​di riparazione.”

Questa capacità permette alle cellule tumorali di riparare le rotture del DNA e di sopravvivere in condizioni che altrimenti le ucciderebbero.

Danno al DNA

Sebbene la riparazione del DNA sia normalmente un processo fisiologico, diventa un problema nel trattamento del cancro. Molte terapie standard, tra cui la chemioterapia e la radioterapia, agiscono danneggiando il DNA in modo così grave da impedire la sopravvivenza delle cellule tumorali.

Se MYC aiuta le cellule tumorali a riparare quel danno, i trattamenti possono diventare meno efficaci.

“Le terapie contro il cancro spesso si basano sul danneggiare gravemente le cellule tumorali con danni al DNA”, ha affermato Sears. “Se una cellula cancerosa è molto efficiente nel riparare tali danni, può sopravvivere al trattamento e continuare a crescere.”

Lo studio ha dimostrato che le cellule con una forma attiva e modificata di MYC erano più efficienti nella riparazione del DNA e avevano maggiori probabilità di sopravvivere in condizioni di stress, inclusa l’esposizione ad agenti che danneggiano il DNA.

L’effetto è risultato particolarmente evidente nel cancro al pancreas, uno dei tumori più letali. Utilizzando cellule tumorali pancreatiche derivate da pazienti e dati sui tumori, i ricercatori hanno scoperto che i tumori con un’elevata attività di MYC mostravano anche segni di un aumento della riparazione del DNA ed erano associati a una prognosi peggiore per i pazienti.

I risultati contribuiscono a spiegare perché alcuni tumori resistono alla chemioterapia e alla radioterapia, entrambe le quali agiscono sovraccaricando le cellule cancerose con danni al DNA. Riparando rapidamente tali danni, i tumori guidati da MYC possono resistere a trattamenti che altrimenti li ucciderebbero.

“Nel cancro al pancreas, MYC sembra aiutare i tumori a tollerare uno stress estremo”, ha affermato Sears. “Questo stress deriva dalla rapida crescita, dalla scarsa irrorazione sanguigna e dalla chemioterapia.”

Obiettivo preciso

È importante sottolineare che lo studio supporta gli sforzi in corso presso l’OHSU per colpire il gene MYC nelle persone affette da cancro, un obiettivo a lungo ritenuto impossibile.

MYC è stato spesso descritto come ” non trattabile farmacologicamente “, nel senso che la sua struttura non si presta al legame con i farmaci ed è difficile bloccarlo in modo sicuro senza danneggiare le cellule normali. Ma Sears e i suoi colleghi ritengono che questa funzione, recentemente scoperta e correlata alla riparazione del DNA, potrebbe offrire un bersaglio più preciso.

“MYC è uno dei due oncogeni più importanti in tutti i tumori umani”, ha affermato Sears. “Se riusciamo a interferire con il ruolo di MYC nella riparazione del DNA, senza però bloccare tutte le sue funzioni nelle cellule sane, potremmo rendere le cellule tumorali più vulnerabili al trattamento.”

Presso l’OHSU, i ricercatori stanno già studiando un inibitore di MYC di prima classe in uno studio “a breve termine”, in cui i pazienti con tumore al pancreas in stadio avanzato vengono sottoposti a biopsia prima e dopo l’assunzione di un farmaco chiamato OMO-103, con l’obiettivo di comprendere come il blocco di MYC influisca sui tumori nei pazienti reali.

L’instabilità genomica è una caratteristica distintiva del cancro, in quanto determina mutazioni oncogeniche che aumentano l’aggressività del tumore e la resistenza ai farmaci. MYC, un fattore di trascrizione chiave che è deregolato in quasi tutti i tumori umani, induce paradossalmente stress replicativo e danni al DNA associati, aumentando al contempo l’espressione dei fattori di riparazione del DNA e mediando la resistenza ai danni al DNA. terapie. Prove emergenti supportano un ruolo non trascrizionale per MYC nel preservare l’integrità genomica nei siti di attività trascrizione e protezione delle forcelle di replicazione bloccate sotto stress. Comprendere come il genotossico e il genoprotettivo di MYC Le funzioni divergenti potrebbero rivelare nuove strategie terapeutiche per i tumori guidati da MYC. Qui identifichiamo un ruolo non canonico di MYC nella risposta al danno del DNA (DDR) attraverso la sua associazione con le rotture del DNA. Mostriamo che la fosforilazione alla serina 62 (pS62-MYC) è cruciale per il reclutamento efficiente di MYC nei siti danneggiati, la sua interazione con i fattori di riparazione BRCA1 e RAD51 e riparazione efficace del DNA per supportare la sopravvivenza cellulare in condizioni di stress. La profilazione proteomica dell’interattoma MYC conferma una conservazione interazione con i componenti del pathway DDR. Questi risultati stabiliscono pS62-MYC come un regolatore chiave della stabilità genomica. e un potenziale bersaglio terapeutico nei tumori.

 

by