Nanoparticelle multifunzionali a base di amminoacidi per la somministrazione sequenziale di farmaci al fine di superare la resistenza multifarmacologica al cancro.

Le cellule tumorali spesso sviluppano la capacità di espellere i farmaci antitumorali prima che questi possano agire – un fenomeno chiamato resistenza multifarmacologica (MDR) – che è una delle principali cause di insuccesso della chemioterapia. Una ricerca pubblicata sul Journal of Controlled Release affronta questo problema con una strategia radicalmente nuova: invece di limitarsi ad aumentare le dosi dei farmaci o a sostituirli, i ricercatori hanno progettato delle nanoparticelle in grado di disattivare il meccanismo di espulsione del farmaco da parte della cellula tumorale, rilasciando solo successivamente il farmaco antitumorale.

Combinando questo approccio di somministrazione sequenziale del farmaco con la terapia fototermica (utilizzando la luce laser nel vicino infrarosso per riscaldare e distruggere il tumore), si è ottenuta la completa eliminazione del tumore e una sopravvivenza del 100% in un modello murino di cancro farmaco-resistente, senza alcuna tossicità rilevabile per i tessuti normali.

Questo straordinario sistema di somministrazione di farmaci è stato sviluppato da un team di ricerca internazionale guidato dal professor Eijiro Miyako dell’Università di Tohoku, che è anche professore ospite presso il Japan Advanced Institute of Science and Technology, in collaborazione con il gruppo dei dottori Alberto Bianco e Cécilia Ménard-Moyon del Centro Nazionale Francese per la Ricerca Scientifica (CNRS)/Università di Strasburgo.

Come le cellule tumorali eludono la chemioterapia

La multiresistenza ai farmaci (MDR) è uno degli ostacoli più formidabili nella chemioterapia oncologica. Le cellule tumorali MDR sovraesprimono la glicoproteina P (P-gp), una pompa di efflusso dei farmaci che espelle attivamente gli agenti chemioterapici prima che possano esercitare il loro effetto terapeutico, riducendo drasticamente le concentrazioni intracellulari del farmaco.

Studi precedenti hanno esaminato la somministrazione combinata e simultanea di inibitori della P-gp insieme a farmaci antitumorali come trattamento per il cancro multiresistente, ma hanno mostrato un’efficacia limitata.

“Volevamo innanzitutto inibire l’azione di espulsione della P-gp prima di introdurre i farmaci antitumorali, quindi abbiamo sviluppato un meccanismo di rilascio sequenziale unico per raggiungere questo obiettivo”, spiega Miyako. “Dopotutto, è meglio riparare un buco in un secchio che perde prima di aggiungere altra acqua, piuttosto che cercare di fare entrambe le cose contemporaneamente.”

Il rilascio controllato e temporizzato consente una cura più mirata. Il team di ricerca ha sviluppato nanoparticelle porose di amminoacidi (NP) in grado di contenere il farmaco antitumorale doxorubicina (Dox) e l’inibitore della P-gp chinidina. Le NP integrano tre funzioni terapeutiche: rilascio sequenziale del farmaco , terapia fototermica e targeting attivo del tumore.

I risultati degli esperimenti in vitro sulle cellule superano di gran lunga l’efficacia della sola chemioterapia o della sola terapia fototermica. Analogamente, i topi portatori di tumore sottoposti a questo trattamento combinato hanno mostrato una regressione tumorale completa, a differenza di quelli trattati con la sola terapia fototermica, che hanno mostrato solo una regressione transitoria seguita da recidiva.

La multiresistenza ai farmaci colpisce un’ampia gamma di tumori e rappresenta ancora una sfida clinica in gran parte irrisolta. Questa piattaforma offre una strategia nuova e potenzialmente ampiamente applicabile per ripristinare la sensibilità alla chemioterapia nei tumori che hanno smesso di rispondere al trattamento.

“Speriamo che questo approccio possa un giorno diventare un faro di speranza per i pazienti affetti da cancro”, afferma Miyako. “Le nanoparticelle sono costituite interamente da elementi costitutivi derivati ​​da amminoacidi e materiali biocompatibili, il che sottolinea il potenziale di applicazione clinica nell’uomo.”

Astratto

La multiresistenza ai farmaci (MDR), che spesso emerge dopo la chemioterapia, ha a lungo limitato l’efficacia terapeutica del trattamento del cancro nella pratica clinica. Tra le varie strategie sviluppate per superare la MDR, la somministrazione sequenziale di inibitori della P-glicoproteina (P-gp) e farmaci antitumorali si è dimostrata molto promettente rispetto ai tradizionali approcci di co-somministrazione. In questo lavoro, nanoparticelle porose di amminoacidi (NP) sono state fabbricate tramite un metodo di auto-templating e caricate con doxorubicina (Dox). Le NP sono state rivestite con polidopamina (PDA), funzionalizzata con chinidina, un inibitore della P-gp, tramite un linker sensibile al pH. La sensibilità al pH/glutatione (GSH) della PDA consente un rilascio ritardato di Dox rispetto alla chinidina, permettendo così una somministrazione sequenziale dei farmaci. In particolare, il profilo di rilascio di Dox può essere controllato con precisione regolando il numero di strati di PDA. Inoltre, l’incorporazione di PDA conferisce capacità fototermiche alle NP, consentendone l’utilizzo nella terapia fototermica sinergica (PTT) e nella chemioterapia. Infine, viene valutato l’effetto antitumorale delle NP. in vitro e in vivo . La vitalità delle cellule MDR EMT-6/AR1 si riduce a meno del 5% dopo il trattamento con NP e si osserva una significativa regressione del tumore nei topi portatori di tumore MDR dopo la combinazione di PTT e chemioterapia, fornendo un’elevata efficacia antitumorale.

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