Perché l’appetito scompare improvvisamente quando si è malati?
Chiunque abbia sofferto di una grave malattia gastrointestinale riconosce questo schema. Anche dopo che i sintomi più gravi si attenuano, l’appetito spesso scompare e può volerci del tempo prima che ritorni. Lo stesso effetto si verifica in milioni di persone in tutto il mondo che convivono con infezioni parassitarie croniche. Nonostante sia un problema diffuso, gli scienziati faticano a individuare con precisione la causa di questa perdita di appetito.
I ricercatori dell’UC San Francisco hanno ora identificato il percorso biologico che collega la risposta immunitaria dell’intestino al cervello durante un’infezione parassitaria. Il loro lavoro dimostra come i segnali provenienti dal sistema immunitario possano ridurre attivamente il desiderio di mangiare.
“La domanda a cui volevamo rispondere non era solo come il sistema immunitario combatte i parassiti, ma anche come recluta il sistema nervoso per modificare il comportamento”, ha affermato il co-autore senior David Julius, PhD, professore e direttore del Dipartimento di Fisiologia presso l’UCSF e vincitore del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2021. “Si è scoperto che esiste una logica molecolare molto elegante che regola questo processo”.
Lo studio, pubblicato su Nature il 25 marzo, ha svelato un modo inaspettato in cui due tipi di cellule comunicano. Questa scoperta potrebbe anche contribuire a spiegare una serie di problemi digestivi, tra cui intolleranze alimentari e sindrome dell’intestino irritabile.
Come le cellule intestinali comunicano con il cervello
La ricerca si è concentrata su due tipi di cellule insolite presenti nell’intestino. Le cellule a ciuffo agiscono come rilevatori che individuano i parassiti e attivano le difese immunitarie. Le cellule enterocromaffini (EC) rilasciano segnali chimici che stimolano le vie nervose collegate al cervello. È noto che queste cellule EC producono sensazioni come nausea, dolore e malessere generale a livello intestinale, ma non era chiaro se interagissero direttamente con le cellule a ciuffo.
“Il mio laboratorio si interessa da tempo di come le cellule a ciuffo, dopo aver inizialmente risposto a un’infezione parassitaria, rilascino segnali ad altri tipi di cellule”, ha affermato il coautore senior Richard Locksley, MD, immunologo dell’UCSF.
Per condurre l’indagine, il primo autore Koki Tohara, PhD, ricercatore post-dottorato presso l’UCSF, ha utilizzato cellule sensore geneticamente modificate, posizionate accanto a cellule a ciuffo sotto un microscopio. Quando le cellule a ciuffo sono state esposte al succinato, un composto rilasciato da vermi parassiti, le cellule sensore vicine si sono illuminate. Ciò ha rivelato che le cellule a ciuffo stavano rilasciando acetilcolina, una molecola di segnalazione tipicamente associata alle cellule nervose.
Quando l’acetilcolina è stata introdotta in tessuto intestinale coltivato in laboratorio contenente cellule EC, queste cellule hanno reagito rilasciando serotonina. Ciò ha poi attivato le fibre del nervo vago, che trasportano i segnali dall’intestino al cervello.
“Abbiamo scoperto che le cellule a ciuffo svolgono una funzione tipica dei neuroni, ma attraverso un meccanismo completamente diverso”, ha affermato Tohara. “Utilizzano l’acetilcolina per comunicare, ma senza alcuno dei meccanismi cellulari di cui i neuroni si avvalgono per rilasciarla.”
Un segnale ritardato che spiega la perdita di appetito
I ricercatori hanno inoltre scoperto che le cellule a ciuffo rilasciano acetilcolina in due fasi distinte. Questo aiuta a spiegare perché la perdita di appetito spesso si manifesta in un secondo momento, piuttosto che immediatamente dopo l’infezione.
Inizialmente, le cellule a ciuffo rilasciano una breve scarica di acetilcolina. Man mano che la risposta immunitaria si intensifica e il numero di cellule a ciuffo aumenta, queste iniziano a produrre un rilascio più lento e prolungato dello stesso segnale. Questo rilascio prolungato è sufficientemente forte da attivare le cellule EC e inviare segnali al cervello.
“Questo spiega perché all’inizio ci si sente bene, ma poi si comincia a stare male man mano che l’infezione si instaura”, ha detto Julius. “In sostanza, l’intestino aspetta di avere la conferma che la minaccia sia reale e persistente prima di comunicare al cervello di modificare il comportamento.”
Implicazioni più ampie per i disturbi intestinali
Per verificare se questa via di segnalazione influenzi il comportamento anche al di fuori del laboratorio, il team ha studiato topi infettati da vermi parassiti. I topi con una normale funzionalità delle cellule a ciuffo mangiavano di meno con il progredire dell’infezione. Al contrario, i topi che non erano in grado di produrre acetilcolina nelle loro cellule a ciuffo continuavano a mangiare normalmente. Ciò ha confermato che la via di segnalazione influenza direttamente le variazioni dell’appetito.
Questi risultati potrebbero in futuro contribuire a sviluppare nuovi trattamenti per i sintomi legati alle infezioni parassitarie.
“Controllare l’attività delle cellule a ciuffo potrebbe essere un modo per controllare alcune delle risposte fisiologiche associate a queste infezioni”, ha affermato Locksley, sottolineando che le implicazioni potrebbero estendersi oltre i parassiti.
Le cellule a ciuffo si trovano in diverse parti del corpo, tra cui le vie respiratorie, la cistifellea e l’apparato riproduttivo, non solo nell’intestino. Alterazioni in questa via di segnalazione recentemente identificata potrebbero svolgere un ruolo in patologie come la sindrome dell’intestino irritabile, le intolleranze alimentari e il dolore viscerale cronico.
Lo studio è stato condotto in collaborazione con Stuart Brierly, PhD, e il suo team di ricerca presso l’Università di Adelaide, in Australia.
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