Perché mangiare nel cuore della notte può causare problemi gastrointestinali

I risultati, pubblicati su PNAS , potrebbero contribuire a spiegare perché il lavoro a turni, il jet lag e altri fattori di stress ambientali che influenzano i ritmi circadiani sono associati alla sindrome dell’intestino irritabile, alle malattie infiammatorie croniche intestinali, alla stitichezza e ad altri disturbi gastrointestinali.

“Comprendere come gli orologi circadiani intestinali si disallineano potrebbe in definitiva guidare strategie che coinvolgono la tempistica dei pasti, terapie basate sui ritmi circadiani o interventi dietetici per migliorare la salute gastrointestinale e metabolica”, ha affermato Yuuki Obata, Ph.D., professore assistente di immunologia e neuroscienze presso la UT Southwestern. Obata ha condotto lo studio insieme a Shin Yamazaki, Ph.D., professore di neuroscienze.

Come mantenere sincronizzati gli orologi biologici

Le ricerche condotte negli anni ’90 e 2000 hanno dimostrato che una regione del cervello nota come nucleo soprachiasmatico (SCN) funge da orologio biologico principale per il corpo, regolando ritmicamente diversi processi cellulari nell’arco delle 24 ore in base ai cicli di luce e buio.

Tuttavia, nel 2000, Yamazaki e i suoi colleghi hanno dimostrato che le cellule di tutto il corpo possiedono orologi circadiani autonomi , influenzati sia dai segnali provenienti dal nucleo soprachiasmatico (SCN) sia da stimoli ambientali.

In linea con questa idea, la ricerca ha dimostrato che l’intestino possiede ritmi propri che possono essere influenzati da diversi fattori, come ad esempio l’orario dei pasti.

Questi risultati sono stati ottenuti utilizzando tessuto intestinale intero, ha spiegato Obata, ma l’intestino contiene una varietà di tipi di cellule, tra cui cellule muscolari, nervose e immunitarie. Non era chiaro se ciascuna di queste popolazioni avesse un proprio orologio circadiano e se funzionassero con lo stesso ritmo.

Cosa ha scoperto lo studio sui topi

Per scoprirlo, Obata e Yamazaki hanno monitorato dei nuovi topi sottoposti a cicli prestabiliti di 12 ore di luce e buio. Questi topi erano stati creati da Joseph Takahashi, Ph.D., direttore e professore di neuroscienze presso la UT Southwestern, e dai suoi colleghi del laboratorio Takahashi.

Cinque tipi di cellule intestinali – neuroni enterici, cellule gliali enteriche, cellule interstiziali di Cajal (ICC), cellule muscolari lisce e macrofagi della tonaca muscolare – emettevano una fluorescenza verde quando un gene chiave dell’orologio circadiano chiamato Per2 era attivo. Sebbene il cibo fosse disponibile in ogni momento, i topi consumavano circa l’80% dei loro pasti di notte a causa della loro natura notturna.

Dopo circa una settimana in questo ambiente, i ricercatori hanno osservato che le cellule intestinali si illuminavano di verde approssimativamente negli stessi momenti, suggerendo che le diverse popolazioni cellulari avessero i propri orologi circadiani autonomi che funzionavano in sincronia.

Tuttavia, quando i ricercatori hanno reso il cibo disponibile solo per quattro ore durante il giorno, costringendo i topi a mangiare in orari anomali, l’attività di Per2 si è adattata a questo nuovo ritmo in tutte le popolazioni cellulari, ad eccezione delle cellule interstiziali di Cajal (ICC). Queste cellule hanno resistito ai cambiamenti del loro orologio circadiano, rimanendo desincronizzate rispetto agli altri tipi cellulari per settimane.

Perché i risultati sono importanti

Tale asincronia può verificarsi anche in persone che mangiano al di fuori dei normali ritmi circadiani dell’organismo, come i lavoratori notturni o coloro che viaggiano in aereo attraverso fusi orari diversi. Poiché le cellule interstiziali di Cajal (ICC) svolgono un ruolo chiave nella motilità intestinale, la loro resistenza ad adattarsi a un orologio circadiano alterato potrebbe influenzare la funzione digestiva e metabolica.

Secondo i ricercatori, trovare un modo per sincronizzare le diverse popolazioni di cellule intestinali attraverso la dieta, i probiotici o i farmaci potrebbe in futuro contribuire ad alleviare i problemi gastrointestinali associati all’alterazione del ritmo circadiano.

Praticamente tutte le cellule del corpo contengono oscillatori circadiani, eppure il modo in cui la tempistica circadiana è organizzata nei diversi tipi cellulari all’interno di organi complessi rimane poco chiaro. In questo studio, abbiamo sviluppato un sistema reporter circadiano specifico per tipo cellulare e abbiamo dimostrato che tutti i principali tipi cellulari della tonaca muscolare esterna intestinale possiedono oscillatori circadiani autonomi. In particolare, ogni cellula presenta diverse proprietà di sincronizzazione con il cibo e l’alimentazione limitata al giorno induce una desincronizzazione circadiana interna all’intestino. Questi risultati rivelano un livello di organizzazione temporale intestinale finora sconosciuto. Dato lo stretto legame tra il disallineamento circadiano e le malattie intestinali, inclusi i disturbi dell’interazione intestino-cervello, questo lavoro fornisce un quadro concettuale per comprendere la cronoarchitettura circadiana dell’intestino e contribuisce allo sviluppo di strategie terapeutiche basate sui ritmi circadiani.

Astratto

I ritmi circadiani sono onnipresenti e la maggior parte degli organi del corpo contiene oscillatori circadiani. L’intestino è composto da diversi tipi cellulari con origini di sviluppo e funzioni fisiologiche distinte. Tuttavia, non è ancora ben chiaro quali cellule intestinali contengano oscillatori circadiani cellulari autonomi e come questi si sincronizzino tra loro e con i cicli giornalieri ambientali nei diversi tipi cellulari intestinali. Per affrontare questi interrogativi, abbiamo generato un topo knock-in con reporter PER2::LUCIFERASE dipendente da Cre, che consente la misurazione ex vivo delle oscillazioni circadiane in popolazioni cellulari definite. Espianti intestinali ex vivo di topi che esprimevano il reporter in uno dei cinque principali tipi cellulari della muscularis externa (neuroni enterici, cellule gliali enteriche, cellule interstiziali di Cajal, cellule muscolari lisce e macrofagi della muscularis externa) hanno mostrato ritmi di bioluminescenza circadiana robusti e autosostenuti, dimostrando che ciascuno di questi tipi cellulari ospita un oscillatore circadiano cellulare autonomo. È importante sottolineare che gli oscillatori circadiani in EN, EGC, SMC e MM si sono sincronizzati con i cicli di alimentazione e digiuno, mentre gli oscillatori circadiani in ICC sono rimasti resistenti alla sincronizzazione con il cibo. Questi risultati rivelano che i diversi tipi cellulari intestinali possiedono proprietà di sincronizzazione uniche e che l’alimentazione durante i periodi di inattività induce spostamenti di fase eterogenei negli oscillatori circadiani intestinali, portando a un disallineamento circadiano temporale all’interno dell’intestino. Poiché le alterazioni del ritmo circadiano, come quelle associate al lavoro a turni, contribuiscono a disturbi intestinali, tra cui le malattie infiammatorie croniche intestinali e i disturbi dell’interazione intestino-cervello, studiare come la desincronizzazione circadiana intercellulare influenzi l’omeostasi intestinale dovrebbe fornire strategie terapeutiche basate sulla cronobiologia per combattere queste patologie.

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