Più di 600 geni associati alla schizofrenia scoperti grazie a un modello di rete

Analisi avanzate delle reti geniche rivelano come varianti genetiche distanti interagiscono tra loro influenzando la funzione cerebrale e la salute mentale. Gli scienziati sanno da tempo che la schizofrenia è ereditaria, ma individuare con precisione quali geni contribuiscono al rischio è stato come cercare un ago in un pagliaio.

Ora, i ricercatori del Lieber Institute for Brain Development e un consorzio di collaboratori dell’Università di Bari, in Italia, e di oltre 60 ospedali psichiatrici in tutto il mondo hanno sviluppato un approccio che va oltre i singoli geni. Hanno scoperto come le reti di geni comunicano nel cervello, rivelando 641 geni precedentemente sconosciuti associati alla schizofrenia.

Lo studio, pubblicato su Nature Genetics , ha analizzato dati genetici di oltre 102.000 individui e campioni di tessuto cerebrale provenienti da centinaia di donatori, relativi a sei regioni cerebrali. I metodi tradizionali per associare i geni alle malattie esaminano solo le varianti in prossimità immediata dei geni considerati. Tuttavia, è noto che la maggior parte del coinvolgimento dei geni in una malattia dipende da varianti distanti.

Guardando oltre il DNA vicino

Il team di ricerca ha sviluppato nuovi modelli computazionali in grado di catturare le relazioni regolatorie a lungo raggio tra i geni, in modo simile a come le reti sociali connettono persone che non vivono una accanto all’altra. Questo quadro di modellizzazione avanzato ha permesso la scoperta di centinaia di geni associati alla schizofrenia che altrimenti non sarebbero stati individuati.

“La maggior parte degli studi genetici si è limitata a cercare la luce sotto il lampione, concentrandosi solo sui geni vicini alle varianti del DNA associate alle malattie”, ha affermato il dottor Giulio Pergola, autore senior e ricercatore presso il Lieber Institute for Brain Development.

“Integrando le reti di co-espressione genica, abbiamo essenzialmente acceso i riflettori sull’intero quartiere, rivelando come varianti genetiche distanti si coordinano per costruire la base genetica della schizofrenia.”

Percorsi legati alla segnalazione cerebrale

I risultati indicano percorsi biologici coinvolti nella segnalazione del glutammato, nella comunicazione tra le cellule cerebrali, nei processi immunitari e nello sviluppo cerebrale: percorsi che potrebbero contribuire a orientare la ricerca futura verso nuove strategie terapeutiche.

“Questo studio dimostra che il rischio di schizofrenia non dipende solo dall’azione sequenziale di singoli geni, ma anche da come le reti di geni interagiscono tra loro”, ha affermato il Dott. Daniel Weinberger, CEO e direttore del Lieber Institute for Brain Development. “Comprendere questi programmi genetici coordinati ci avvicina alla psichiatria di precisione, dove i trattamenti possono essere personalizzati in base al profilo biologico specifico di ogni individuo.”

La ricerca rappresenta un significativo passo avanti nella traduzione delle scoperte genetiche in informazioni biologiche concrete per uno dei disturbi più gravosi della psichiatria.

Abstract

Si ritiene che le varianti genetiche non codificanti statisticamente associate a fenotipi di ereditarietà complessa agiscano principalmente attraverso meccanismi di regolazione del trascrittoma. Le previsioni dell’espressione genica in tessuti come il cervello umano si basano tradizionalmente principalmente sui cis -eQTL. In questo studio, introduciamo INGENE e MODULE, modelli trans -eQTL progettati per migliorare la previsione dell’espressione genica catturando l’impatto collettivo dei trans -eQTL candidati che agiscono all’interno di reti di co-espressione. Sfruttando i dati RNA-seq in sei regioni cerebrali post-mortem (amigdala, nucleo caudato, corteccia cingolata anteriore dorsale/subgenuale, corteccia prefrontale dorsolaterale e ippocampo), convalidiamo i nostri modelli su due set di dati di test, dimostrando una maggiore prevedibilità genica rispetto sia a un modello originale basato su cis sia a EpiXcan, il principale benchmark per le prestazioni dei modelli cis . L’integrazione delle predizioni cis e trans migliora significativamente l’imputazione dell’espressione a livello genico (MLE α= 0,05) per 18.744 geni nelle sei regioni cerebrali considerate. Applicando I modelli cis e trans per i genotipi della terza ondata del PGC identificano 766 geni associati alla schizofrenia in diverse regioni cerebrali (pFDR < 0,01), sottolineando la natura complementare delle previsioni cis e trans nella scoperta di associazioni di tratti. Di questi geni, 641 rappresentano nuove associazioni a livello del trascrittoma con la schizofrenia, evidenziando il ruolo dell’ereditarietà trans e delle interazioni genetiche alla base del rischio per questo disturbo, oltre a supportare ulteriormente 125 candidati precedenti.

Dichiarazione di conflitti di interesse

A. Bertolino ha ricevuto compensi per consulenze da Biogen e onorari per conferenze da Otsuka, Janssen e Lundbeck. D. Weinberger fa parte dei comitati consultivi scientifici di Sage Therapeutics e Pasithea Therapeutics. G. Pergola e GC Kikidis hanno ricevuto onorari per conferenze da Lundbeck. AK Malhotra è consulente di Genomind, InformedDNA e Concert Pharmaceuticals. MC O Donovan, MJ Owen e JTR Walters sono supportati da sovvenzioni di ricerca collaborativa da Takeda Pharmaceuticals. OA Andreassen è consulente per HealthLytix e ha ricevuto onorari come relatore da Lundbeck. C. Arango è stato consulente o ha ricevuto onorari o sovvenzioni da Acadia, Angelini, Gedeon Richter, Janssen Cilag, Lundbeck, Minerva, Otsuka, Roche, Sage, Servier, Shire, Schering Plough, Sumitomo Dainippon Pharma, Sunovion e Takeda.

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