I ricercatori dell’Università della California del Sud hanno identificato dei composti sperimentali che potrebbero contribuire a ridurre l’infiammazione cerebrale associata al morbo di Alzheimer. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature npj Drug Discovery , si concentrano su un enzima chiamato fosfolipasi A2 calcio-dipendente, o cPLA2, che sembra svolgere un ruolo importante nell’infiammazione cerebrale.
Il team della USC ha collegato un’elevata attività della cPLA2 al rischio di Alzheimer studiando persone portatrici del gene APOE4, il più forte fattore di rischio genetico noto per la malattia. Sebbene molti portatori di APOE4 non sviluppino mai l’Alzheimer, i ricercatori hanno scoperto che coloro che presentavano un’attività più elevata della cPLA2 avevano maggiori probabilità di manifestare la malattia.
Poiché la cPLA2 supporta anche una sana funzione cerebrale, gli scienziati hanno dovuto trovare un modo per ridurne l’attività dannosa senza bloccare completamente l’enzima. Un’altra sfida consisteva nell’identificare composti sufficientemente piccoli da attraversare la barriera emato-encefalica in modo da poter raggiungere il cervello in modo efficace.
“In questo studio, abbiamo identificato composti che agiscono selettivamente sulla cPLA2, con effetti minimi sugli enzimi PLA2 correlati, importanti per la normale funzione cellulare”, ha affermato l’autore senior Hussein Yassine, direttore del Center for Personalized Brain Health presso la Keck School of Medicine della USC. “In modelli cellulari e animali, l’attività della cPLA2 è risultata ridotta a basse concentrazioni, indicando che questi composti sono efficaci nei sistemi rilevanti per il cervello.”
Analisi di miliardi di molecole alla ricerca di potenziali farmaci contro l’Alzheimer.
Per individuare potenziali trattamenti, i ricercatori hanno utilizzato metodi di screening computazionale su larga scala per valutare miliardi di possibili molecole. Il team ha dato priorità ai composti che si prevedeva potessero colpire selettivamente la cPLA2, penetrare nel cervello e rimanere attivi in condizioni biologicamente rilevanti. I metodi di screening sono stati sviluppati da Vsevolod “Seva” Katritch del Dornsife College of Letters, Arts and Sciences della USC e del Michelson Center for Convergent Bioscience della USC.
Dopo aver ristretto la lista dei candidati, il farmacologo Stan Louie della USC Alfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences ha guidato le attività di preparazione dei composti per i test su modelli animali e per misurare la loro efficacia nel raggiungere il cervello.
Un inibitore della cPLA2 è emerso come il principale candidato dopo aver ridotto l’attivazione dannosa della cPLA2 nelle cellule cerebrali umane esposte a condizioni di stress correlate all’Alzheimer.
Risultati promettenti negli studi preliminari sul cervello e sugli animali.
Negli studi sui topi, il composto ha attraversato con successo la barriera emato-encefalica e ha influenzato i percorsi neuroinfiammatori legati alla malattia di Alzheimer. I risultati suggeriscono che l’inibizione selettiva della cPLA2 potrebbe rappresentare una strategia promettente per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
“Il nostro obiettivo è scoprire se intervenire sull’infiammazione possa modificare il rischio di Alzheimer, in particolare nei portatori dell’allele APOE4”, ha affermato Yassine. “Questa prossima fase non si concentra sulle promesse, ma sulla valutazione accurata della sicurezza, della fattibilità e, in definitiva, dell’importanza di questa via di segnalazione per la cura della malattia nell’uomo.”
Oltre a Yassine, Louie e Katritch, lo studio è stato condotto dai co-primi autori Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, tutti della USC. Altri contributori includevano Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov e Isaac Asante.
La ricerca ha ricevuto finanziamenti dal National Institute on Aging (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); dal National Institute of General Medical Sciences (R01GM147537); dal Dipartimento della Difesa (W81XWH2110740), dalla Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (GC-201711-2014197); dall’USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e donazioni dalle fondazioni Vranos e Tiny e da Lynne Nauss.
Nota: Yassine, Katritch e Louie sono i fondatori di PeBRx, un’azienda che sviluppa inibitori della cPLA2. Nessun altro autore ha segnalato conflitti di interesse.
Asbtract
La neuroinfiammazione cronica gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia di Alzheimer (AD) e l’ nella modulazione della enzima citosolico calcio-dipendente fosfolipasi A2 (cPLA2) è un mediatore critico delle vie di segnalazione lipidica infiammatoria. In questo studio, abbiamo indagato il potenziale terapeutico di nuovi inibitori della cPLA2 neuroinfiammazione nell’AD. Sfruttando lo screening virtuale su scala giga V-SYNTHES2 nello spazio chimico on-demand e conducendo due cicli di ottimizzazione per potenza e selettività, abbiamo identificato BRI-50460, che ha raggiunto un IC50 di 0,88 nM in saggi cellulari che misurano il rilascio di acido arachidonico mediato dalla cPLA2 . Studi in vivo hanno rivelato rapporti cervello-plasma favorevoli, evidenziando la capacità di BRI-50460 di penetrare nel sistema nervoso centrale, modulare le vie neuroinfiammatorie e ripristinare l’omeostasi lipidica. Negli astrociti e nei neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane, BRI-50460 attenua gli effetti degli oligomeri di beta-amiloide 42 sull’attivazione della cPLA 2 , sull’iperfosforilazione della proteina tau e sulla perdita sinaptica. I nostri risultati supportano l’utilizzo di inibitori a piccole molecole della cPLA. 2 può modulare la segnalazione infiammatoria a valle, offrendo una promettente strategia terapeutica per le malattie neurodegenerative.
Materials provided by Keck School of Medicine of USC. Note: Content may be edited for style and length.
Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro, Shaowei Wang, Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov, Isaac Asante, Stan G. Louie, Vsevolod Katritch, Hussein N. Yassine. Development of potent, selective cPLA2 inhibitors for targeting neuroinflammation in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. npj Drug Discovery, 2026; 3 (1) DOI: 10.1038/s44386-025-00035-0
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