Quando la “colla” delle cellule si trasforma in spazzino: la sorprendente scoperta che potrebbe aiutarci a combattere le infiammazioni croniche

Nel nostro organismo avviene ogni giorno una serie di complessi processi biologici che permettono al corpo di rimanere in salute senza che ce ne rendiamo conto. Uno di questi processi riguarda la gestione e l’eliminazione dei “rifiuti” cellulari. Un team di ricercatori del Centro di Regolazione Genomica (CRG) di Barcellona ha recentemente scoperto che una proteina responsabile del mantenimento della struttura dei tessuti possiede una seconda e inaspettata funzione: aiuta a rimuovere le cellule morte prima che possano causare gravi danni.

La ricerca, pubblicata sulla rivista scientifica Nature Communications, apre nuove prospettive per la comprensione e il trattamento delle patologie infiammatorie croniche.

Che cosa sono le cellule epiteliali e come rimangono unite?

Per comprendere l’importanza di questa scoperta, occorre analizzare la struttura del nostro corpo. I rivestimenti esterni ed interni del corpo — come la pelle, l’intestino e le vie respiratorie — sono formati dalle cellule epiteliali. Il ruolo di queste cellule è creare una barriera protettiva continua e sigillata per impedire il passaggio di agenti esterni e proteggere gli organi sottostanti.

Per rimanere saldamente unite, le cellule epiteliali utilizzano una sorta di “colla molecolare”. Al centro di questo meccanismo si trova il complesso della E-caderina, formato dalla proteina E-caderina e da altre tre proteine di supporto. La E-caderina agisce come un gancio molecolare: si sporge dalla superficie di una cellula e si aggancia alla E-caderina della cellula adiacente, garantendo al tessuto la robustezza e la stabilità meccanica necessarie per evitare di disgregarsi.

La seconda vita della E-caderina: da colla strutturale a spazzino molecolare

Quando una cellula muore all’interno di un tessuto epiteliale, deve essere eliminata rapidamente. Se i detriti delle cellule morte rimangono in loco, finiscono per degradarsi e rilasciare sostanze nocive che scatenano un’infiammazione cronica.

Fino ad oggi si pensava che la rimozione di queste cellule fosse svolta principalmente da cellule specializzate del sistema immunitario. Tuttavia, lo studio guidato dalla dottoressa Verena Ruprecht (professoressa di ricerca presso l’ICREA) ha rivelato che le stesse cellule epiteliali vicine partecipano attivamente all’inglobamento dei detriti cellulari.

Analizzando gli epiteli in embrioni vivi di pesce zebra e di topo, i ricercatori hanno osservato che il complesso della E-caderina si assembla e si attiva proprio nel punto esatto di contatto con la cellula morta.

Gli esperimenti che hanno svelato il meccanismo

Il team si è chiesto se la E-caderina avesse semplicemente bisogno di agganciarsi a un’altra proteina identica sulla cellula morta. Per chiarire questo aspetto, i ricercatori hanno condotto due esperimenti cruciali:

1. Privazione della E-caderina: Hanno presentato al tessuto epiteliale cellule morenti prive di E-caderina. Il tessuto le ha eliminate con la stessa precisione ed efficacia delle cellule normali.

2. Utilizzo di gocce lipidiche: Hanno fornito alle cellule delle gocce di grasso prive di qualsiasi proteina, contenenti solo il segnale chimico che le cellule morenti esprimono normalmente sulla propria superficie. Anche in questo caso, le cellule epiteliali le hanno ingerite completamente.

Questi test dimostrano che le cellule epiteliali riutilizzano il loro sistema di adesione molecolare per uno scopo totalmente diverso: convertire la “colla” strutturale in uno strumento attivo per avvolgere e catturare i rifiuti cellulari.

Un’incredibile danza cellulare: la metafora dei ballerini

La principale difficoltà di questo processo risiede nella natura stessa del tessuto epiteliale: esso deve rimanere impermeabile e sigillato. Avvolgere una cellula morta, che ha dimensioni notevoli rispetto alla cellula che la ingloba, rischia di spezzare la barriera e creare dei varchi.

Le immagini ad alta risoluzione hanno rivelato che le cellule epiteliali risolvono questo problema separando il comportamento delle loro superfici:

• Il lato inferiore (basale): Flessibile e dinamico, si allunga deformandosi in modo significativo per circondare e inghiottire la cellula morta.

• Il lato superiore (apicale): Rivolto verso l’esterno o verso i lumi degli organi, rimane immobile e rigido, garantendo che il sigillo della barriera non si rompa.

La dottoressa Ruprecht paragona questo processo a una fila di ballerini con le braccia intrecciate. La parte superiore del corpo dei ballerini rimane immobile tenendosi per mano, mentre i piedi eseguono un movimento rapido ed energico per spostarsi o raccogliere qualcosa. Il complesso cellulare è lo stesso, ma la “coreografia” cambia a seconda della necessità.

La fisica del movimento: funi, ancoraggi e freni molecolari

Oltre alla dinamica esterna, lo studio si è addentrato nel funzionamento meccanico interno della cellula:

• La corda di ancoraggio: Una delle proteine del complesso della E-caderina funziona come un punto di ancoraggio collegato allo scheletro interno della cellula. Questo meccanismo permette di trasmettere la forza necessaria a tirare e avvolgere la cellula morta. Se questo ancoraggio viene rimosso o bloccato, la cellula perde del tutto la capacità di effettuare l’inglobamento.

• Il freno del motore contrattile: Un altro componente agisce come un “freno” per regolare le forze interne. Se questo freno viene rimosso, la cellula diventa troppo rigida ed è incapace di flettersi per eliminare il detrito.

I test condotti su embrioni di topo dimostrano che il blocco della E-caderina impedisce la pulizia delle cellule morte, evidenziando che questo meccanismo è un tratto conservato tra i vertebrati.

Riflessioni personali: il valore della ricerca fondamentale per la salute di domani

Questa scoperta evidenzia la straordinaria efficienza dell’evoluzione biologica. Spesso immaginiamo i componenti cellulari come strutture rigide dedicate a un unico compito. Sapere che una proteina impiegata per la stabilità meccanica del tessuto può trasformarsi in uno strumento di pulizia evidenzia come la natura eviti gli sprechi, ottimizzando le risorse disponibili.

Questo studio dimostra l’importanza strategica della ricerca di base condotta su organismi modello come il pesce zebra o i topi. Gli embrioni di pesce zebra, essendo trasparenti, permettono di osservare processi cellulari in tempo reale con una nitidezza impossibile da ottenere sul corpo umano. Senza questa fase di osservazione fondamentale, identificare tali dinamiche sarebbe estremamente difficile.

Il legame con la salute umana è diretto. Se il meccanismo di rimozione fallisce, la presenza prolungata di cellule morte genera detriti tossici che scatenano risposte infiammatorie dannose. Poiché patologie come le malattie infiammatorie intestinali o i disturbi respiratori cronici coinvolgono tessuti epiteliali (come quelli dell’intestino e dei polmoni), comprendere a fondo il funzionamento della E-caderina potrebbe permettere in futuro di sviluppare trattamenti mirati per prevenire l’infiammazione cronica all’origine.

Restano ancora aperte importanti domande: questo processo avviene con la stessa modalità negli organismi adulti o nei tessuti umani già formati? Se le ricerche future confermeranno che anche nell’uomo adulto la E-caderina svolge questa doppia funzione, si apriranno nuove strade per la medicina preventiva e farmacologica.

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Abstract

Oltre a fungere da barriere coesive, gli epiteli eliminano le cellule apoptotiche per regolare lo sviluppo, l’omeostasi e l’infiammazione. Non è ancora chiaro come le cellule epiteliali rimodellino la loro forma durante la fagocitosi preservando l’integrità del tessuto, né quale sia il ruolo dei recettori di adesione in questo processo. Utilizzando l’imaging in vivo delle interazioni fagocita-bersaglio in embrioni di pesce zebra (Danio rerio), dimostriamo che i domini epiteliali basali e apicali sono meccanicamente disaccoppiati, consentendo l’inglobamento senza compromettere la coesione tissutale. Identifichiamo un assemblaggio dinamico di complessi E-caderina/catenina sulla superficie epiteliale basale a contatto con le cellule apoptotiche. Perturbazioni mirate rivelano due funzioni critiche della formazione de novo del complesso E-caderina/catenina a livello della sinapsi fagocitica: l’α-catenina agisce come un collegamento fisico che trasmette le forze generate dall’actina necessarie per l’inglobamento, mentre la p120-catenina limita l’attività della miosina II, consentendo un’efficiente eliminazione. Dimostriamo inoltre la conservazione dell’eliminazione delle cellule apoptotiche dipendente dall’E-caderina nel trofectoderma del topo. Questi risultati rivelano che il complesso E-caderina/catenina viene riutilizzato a livello della sinapsi fagocitica come un meccano-regolatore dell’efferocitosi epiteliale, al di là del suo ruolo canonico nella coesione tissutale.

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