Ricercatori spagnoli e svizzeri hanno identificato una molecola sperimentale che potrebbe contribuire a ripristinare le difese naturali del cervello contro il morbo di Alzheimer. Il composto, noto come OLE, sembra “riprogrammare” la microglia, le cellule immunitarie del cervello, consentendo loro di recuperare alcune delle loro capacità protettive.
La ricerca è stata condotta da José Vicente Sánchez Mut dell’Istituto di Neuroscienze (IN), un centro congiunto del Consiglio Nazionale delle Ricerche spagnolo (CSIC) e dell’Università Miguel Hernández di Elche (UMH), insieme a Johannes Gräff dell’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Death and Disease .
Secondo lo studio, l’OLE aiuta le microglia a circondare e contenere le placche di beta-amiloide, riducendone sia le dimensioni che gli effetti dannosi. Negli studi sugli animali, il trattamento ha anche portato a migliori prestazioni nei test di memoria.
Come OLE agisce contro il morbo di Alzheimer
Una delle caratteristiche distintive della malattia di Alzheimer è l’accumulo di placche di beta-amiloide nel cervello. Allo stesso tempo, le microglia, che normalmente contribuiscono a rimuovere questi depositi tossici, diventano gradualmente meno efficaci. Con il declino delle loro funzioni protettive, possono contribuire al danneggiamento delle cellule cerebrali.
I ricercatori hanno scoperto che l’OLE, una molecola derivata dal gene PM20D1, può riportare le cellule microgliali a uno stato più protettivo. Dopo il trattamento, le cellule si sono spostate verso le placche di beta-amiloide e le hanno circondate, creando una barriera che ha limitato il contatto tra le placche e i neuroni circostanti. Ciò ha ridotto l’impatto tossico delle placche sul tessuto cerebrale.
“Uno dei risultati più significativi è l’identificazione di una molecola in grado di ripristinare la funzione protettiva della microglia”, spiega Sánchez Mut. “Nella malattia di Alzheimer, queste cellule si deteriorano progressivamente. I nostri risultati suggeriscono che questo processo può essere invertito, aprendo nuove prospettive terapeutiche e di ricerca per contrastare la malattia”, aggiunge il ricercatore, che dirige il laboratorio di Epigenomica Funzionale dell’Invecchiamento e della Malattia di Alzheimer presso l’IN CSIC-UMH.
Test di OLE su vermi e topi
Per valutare gli effetti dell’OLE, i ricercatori hanno utilizzato diversi modelli sperimentali.
Il primo studio ha coinvolto vermi geneticamente modificati (C. elegans) che producono beta-amiloide. Poiché questi vermi sviluppano rapidamente danni correlati alla malattia, rappresentano un metodo utile per studiare la tossicità. Il trattamento con OLE ha ridotto l’accumulo di aggregati proteici e migliorato la mobilità degli animali, indicando un effetto protettivo.
Il team ha quindi testato il composto su modelli murini di malattia di Alzheimer. I topi hanno ricevuto OLE per tre mesi, dopodiché i ricercatori hanno esaminato sia la memoria che i cambiamenti cerebrali. Gli animali trattati hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria e hanno mostrato un numero inferiore di placche di beta-amiloide rispetto ai topi non trattati.
Le cellule microgliali mostrano la risposta più forte
Per comprendere meglio il funzionamento di OLE, i ricercatori hanno esaminato l’attività di migliaia di singole cellule nel cervello. La loro analisi ha rivelato che le cellule della microglia erano le più fortemente influenzate dal trattamento.
In seguito all’esposizione a OLE, le cellule microgliali hanno attivato i percorsi coinvolti nella rimozione della proteina beta-amiloide e hanno riacquistato la capacità di spostarsi verso le placche e di contenerle.
“L’analisi a singola cellula ci ha permesso di determinare che le cellule della microglia erano quelle che rispondevano più fortemente al trattamento“, afferma Victoria Pozzi, prima autrice dello studio. “Da lì, abbiamo osservato che il composto aiutava queste cellule a spostarsi verso le placche di beta-amiloide e a contenere meglio il danno associato alla malattia”, aggiunge la ricercatrice.
Ulteriori esperimenti su colture cellulari hanno prodotto risultati simili. Le microglia trattate con OLE si sono dimostrate più efficaci nel migrare verso i depositi di beta-amiloide e nel contribuire alla loro rimozione. In colture neuronali separate, esposte a condizioni simili a quelle osservate nella malattia di Alzheimer, l’OLE ha migliorato la sopravvivenza cellulare, suggerendo che il composto possa anche proteggere direttamente i neuroni.
Potenziali terapie future per l’Alzheimer
I risultati sono coperti da due brevetti europei, di cui uno di proprietà del CSIC. I ricercatori affermano che ciò rafforza il potenziale applicativo del lavoro e supporta i futuri sforzi per sviluppare applicazioni terapeutiche basate sulla scoperta.
Lo studio ha ricevuto finanziamenti dalla Fondazione Dementia Research Switzerland – Synapsis (Svizzera), dal Programma di Ricerca Pasqual Maragall (PMRP) della Fondazione Pasqual Maragall, dal Ministero spagnolo della Scienza, dell’Innovazione e delle Università, dal programma Centri di Eccellenza Severo Ochoa dell’Agenzia Statale per la Ricerca (AEI), dal programma Prometeo della Generalitat Valenciana, dal Fondo Europeo di Sviluppo Regionale (FESR) e dalla Piattaforma Tematica Interdisciplinare PTI+ NEURO-AGING del CSIC. Ulteriore supporto è stato fornito dalla Fondazione Nazionale Svizzera per la Scienza, dall’École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), dal Consiglio Europeo della Ricerca (ERC), dalla Fondazione Nazionale per la Ricerca della Corea (NRF) e dal Fondo Sociale Europeo (FSE+).
Abstract
Vi sono sempre più prove del coinvolgimento della microglia nella malattia di Alzheimer (AD), il che incentiva la sua modulazione per contrastare la malattia. In questo studio, descriviamo un nuovo meccanismo attraverso il quale la proteina PM20D1 (Peptidase M20 Domain Containing 1), recentemente associata all’AD, istruisce la microglia a contrastare l’AD. Dimostriamo che la N-oleoil-leucina (OLE) derivata da PM20D1 migliora le patologie dell’AD in due modelli animali di AD. L’OLE induce l’associazione della microglia con le placche di beta-amiloide (Aβ), ne riduce le dimensioni, il numero e la tossicità e porta a una maggiore neuroprotezione e a migliori funzioni cognitive. Inoltre, l’OLE aumenta anche la chemiotassi e la clearance dell’Aβ nelle colture di microglia e migliora la vitalità cellulare nei neuroni sottoposti a stressor correlati all’AD. Infine, troviamo anche prove di un’associazione della microglia con le placche amiloidi e di neuroprotezione mediata da PM20D1 e OLE nel cervello umano affetto da AD. In sintesi, i nostri risultati forniscono ulteriori informazioni sul ruolo protettivo di PM20D1 nella malattia di Alzheimer e supportano l’uso di OLE come trattamento in grado di modificare la microglia nella malattia di Alzheimer.
Materiale fornito dall’Universidad Miguel Hernandez de Elche . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Victoria Pozzi-Ruiz, Aida Giner de Gracia, Liliane Glauser, Mario Romani, Fatima Gunter-Rahman, Alejandro González-Ramón, Mahmood Haj-Yahya, Rajasekhar Kolla, Allison M. Burns, Hilal A. Lashuel, Johan Auwerx, Johannes Gräff, Jose V. Sanchez-Mut. The PM20D1-OLE pathway induces microglia rewiring to ameliorate Alzheimer disease. Cell Death, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41419-026-08791-1
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