I ricercatori dell’Università dello Utah hanno identificato un enzima chiamato PapB in grado di rimodellare i peptidi terapeutici, una classe di farmaci simili alle proteine, unendo le loro estremità in anelli compatti. Questo processo, noto come macrociclizzazione, crea strutture compatte che possono migliorare l’efficacia di questi farmaci nell’organismo.
Questa scoperta potrebbe rivelarsi particolarmente utile per potenziare i farmaci a base di GLP-1, come la semaglutide, principio attivo di Ozempic e Wegovy, ampiamente utilizzati per il trattamento del diabete e dell’obesità. Convertendo questi farmaci in forme ad anello, gli scienziati potrebbero renderli più resistenti ed efficaci.
Perché i peptidi ciclici sono importanti per l’efficacia dei farmaci
I peptidi ad anello offrono diversi vantaggi rispetto alle loro controparti a catena aperta. Secondo il coautore Karsten Eastman, ricercatore associato presso il Dipartimento di Chimica dell’università e CEO e cofondatore di Sethera Therapeutics, queste strutture sono più stabili, rimangono attive più a lungo e possono interagire meglio con i loro bersagli biologici.
“I peptidi stessi possono essere estremamente difficili da manipolare perché possiedono molti gruppi chimici reattivi. Ma è proprio questo che li rende così utili in biologia. Si può ottenere il tipo di reazione desiderata nell’organismo, ma è difficile modificarli in modo estremamente specifico”, ha affermato Eastman, che ha conseguito il dottorato di ricerca nel 2023 nel laboratorio del professore di chimica Vahe Bandarian presso l’Università dello Utah. “Quello che dimostriamo nello studio è un metodo enzimatico – che utilizza una minuscola macchina molecolare per modificare o ipermodificare i peptidi in modo estremamente controllato – aprendo la strada a quelle che crediamo saranno le terapie peptidiche di prossima generazione”.
L’anno scorso Eastman e Bandarian hanno co-fondato Sethera per applicare concretamente le loro scoperte, grazie anche ai finanziamenti dei National Institutes of Health. Il loro lavoro è stato recentemente riconosciuto dall’Ufficio di Licenze Tecnologiche dell’università, che li ha nominati Fondatori dell’Anno 2025 per lo sviluppo della piattaforma di scoperta di peptidi polimacrociclici (pMCP).
Un’alternativa più semplice ai metodi chimici tradizionali.
La chiusura delle catene peptidiche in anelli ha tradizionalmente richiesto tecniche chimiche complesse e costose, soprattutto se tentata nelle fasi avanzate dello sviluppo di un farmaco. PapB offre un approccio più pulito ed efficiente. L’enzima forma un legame preciso che unisce le estremità di un peptide senza bisogno di sequenze “leader” aggiuntive, che sono in genere necessarie agli enzimi per riconoscere i loro bersagli.
Nello studio, pubblicato su ACS Bio & Med Chem Au , il team ha utilizzato PapB, un enzima “radicale SAM” (S-adenosil-L-metionina), per collegare le estremità di peptidi simili al GLP-1. Il legame forma un legame zolfo-carbonio chiamato tioetere. Esperimenti di laboratorio hanno confermato che PapB è in grado di creare con successo queste strutture ad anello, anche quando i peptidi includono elementi costitutivi non standard comunemente utilizzati nei moderni farmaci incretinici.
L’enzima flessibile interagisce con molecole di farmaci complesse
“Siamo rimasti sorpresi dalla flessibilità dimostrata dall’enzima”, ha affermato Jake Pedigo, autore principale dell’articolo e dottorando presso il laboratorio di Bandarian. “Non necessitava della solita sequenza leader e ha continuato a funzionare anche quando abbiamo sostituito gli amminoacidi con altri insoliti. Questa combinazione di precisione e adattabilità rende PapB uno strumento pratico per l’ingegneria dei peptidi.”
Precedenti studi dello stesso laboratorio avevano già introdotto questa strategia di formazione di anelli, ma la ricerca più recente fornisce una chiara prova del suo potenziale pratico. Il team ha testato PapB su tre diversi peptidi simili al GLP-1 e, in ogni caso, l’enzima ha convertito le molecole lineari in versioni ad anello. Questi risultati indicano che PapB potrebbe fungere da strumento flessibile e pronto all’uso per modificare i peptidi anche nelle fasi avanzate dello sviluppo di farmaci.
Prolungare la durata di vita del farmaco evitando la sua degradazione
“Il nuovo studio unisce una notevole quantità di ricerche in un modo innovativo, consentendo a un farmaco già presente sul mercato di subire una specifica modifica che nessuno era mai riuscito a ottenere prima, soprattutto utilizzando un metodo enzimatico”, ha affermato Eastman. I ricercatori hanno inoltre scoperto che questo approccio potrebbe migliorare la stabilità dei peptidi, potenzialmente aumentando l’efficacia di questi farmaci.
Una delle principali difficoltà per i farmaci a base di peptidi è che l’organismo li degrada rapidamente. Le proteasi, enzimi che riciclano le proteine, possono scindere velocemente i peptidi in singoli amminoacidi, riducendone l’efficacia.
“Abbiamo questi peptidi che potrebbero avere un’ottima risposta biologica, ma se questa risposta dura solo pochi minuti, allora improvvisamente non abbiamo più una buona terapia”, ha affermato Eastman. “Utilizzando questo metodo enzimatico per legare le estremità, in pratica nascondiamo il peptide ad alcune delle proteasi più comuni nell’organismo, che sono quelle che degradano i peptidi. Ciò consentirebbe un’emivita più lunga.”
Ampio potenziale per i farmaci GLP-1 di nuova generazione
Gli approcci chimici tradizionali non sono sempre compatibili con i delicati farmaci peptidici, e molti enzimi precedentemente ritenuti utili richiedevano sequenze aggiuntive per funzionare. Dimostrando che PapB funziona senza questi requisiti, i ricercatori hanno dimostrato il suo potenziale di applicazione a un’ampia varietà di farmaci peptidici.
Questa flessibilità potrebbe aprire la strada a nuove terapie più stabili, più mirate e più facili da produrre.
“Le strutture di base del GLP-1 delle grandi aziende farmaceutiche sono già eccellenti”, ha affermato Eastman. “Quello che stiamo aggiungendo è una fase enzimatica pulita e avanzata che può rendere queste molecole ancora più efficaci. Inserendo un piccolo anello ben definito, possiamo modulare la durata d’azione del farmaco, la sua stabilità e persino la sua modalità di segnalazione, il tutto rimanendo compatibili con le complesse strutture già in uso.”
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