Secondo una nuova ricerca, una molecola che contribuisce a controllare l’attività genica è stata collegata sia alla crescita del cancro della pelle sia alla sua capacità di eludere le difese immunitarie dell’organismo.
Gli scienziati del NYU Langone Health e del suo Perlmutter Cancer Center hanno scoperto che una proteina chiave, nota come fattore di trascrizione HOXD13, svolge un ruolo centrale nel melanoma. Questa proteina è fondamentale per la formazione dei vasi sanguigni che forniscono ossigeno e nutrienti ai tumori. I fattori di trascrizione come HOXD13 regolano il modo in cui le istruzioni genetiche contenute nel DNA vengono trasformate in proteine che costruiscono e mantengono l’organismo.
HOXD13 aumenta l’apporto di sangue al tumore.
Lo studio, pubblicato su Cancer Discovery , ha dimostrato che HOXD13 attiva diverse vie biologiche che aumentano il flusso sanguigno ai tumori, un processo chiamato angiogenesi. Queste vie includono quelle che coinvolgono il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), la semaforina-3A (SEMA3A) e CD73. Quando i ricercatori hanno ridotto l’attività di HOXD13 negli esperimenti, i tumori si sono ridotti di dimensioni.
Impatto sulla risposta del sistema immunitario
Il team ha inoltre scoperto che i pazienti affetti da melanoma con alti livelli di HOXD13 presentavano un numero inferiore di linfociti T citotossici nel sangue. Queste cellule immunitarie sono responsabili dell’identificazione e della distruzione delle cellule tumorali. Inoltre, i linfociti T erano meno in grado di penetrare nei tumori nei pazienti con elevata attività di HOXD13.
“Il nostro studio fornisce nuove prove che il fattore di trascrizione HOXD13 è un potente promotore della crescita del melanoma e che sopprime l’attività delle cellule T necessarie per combattere la malattia”, ha affermato il responsabile dello studio, Pietro Berico, PhD, ricercatore post-dottorato presso la NYU Grossman School of Medicine e il suo Perlmutter Cancer Center.
Come i tumori creano una barriera immunitaria
Ulteriori analisi hanno rivelato che HOXD13 altera l’ambiente circostante i tumori in modo da indebolire le risposte immunitarie. Aumenta i livelli di CD73, che a sua volta innalza i livelli di adenosina. Questa sostanza agisce come una barriera protettiva per i tumori rallentando le cellule T e impedendo loro di penetrare nel tessuto canceroso. Quando HOXD13 è stato disattivato, un maggior numero di cellule T è stato in grado di infiltrarsi nei tumori.
“Questi dati supportano l’ipotesi che il targeting combinato dell’angiogenesi e delle vie di segnalazione del recettore dell’adenosina rappresenti un nuovo e promettente approccio terapeutico per il melanoma guidato da HOXD13”, ha affermato la ricercatrice senior dello studio Eva Hernando-Monge, PhD, professoressa presso il Dipartimento di Patologia della NYU Grossman School of Medicine e membro del Perlmutter Cancer Center.
Potenzialità per nuove terapie combinate
Hernando-Monge ha osservato che sono già in corso studi clinici per testare farmaci che bloccano i recettori del VEGF o i recettori dell’adenosina nel melanoma e in altri tumori. Alcuni di questi studi combinano questi farmaci con l’immunoterapia (farmaci che sfruttano il sistema immunitario per attaccare il cancro).
Se questi studi mostreranno risultati positivi, il team di ricerca prevede di esplorare trattamenti che combinino sia il VEGF che gli inibitori del recettore dell’adenosina, specificamente per i pazienti con livelli elevati di HOXD13.
I ricercatori intendono inoltre esaminare se questi stessi percorsi possano essere presi di mira in altri tumori in cui l’espressione di HOXD13 è elevata, come in alcuni glioblastomi, sarcomi e osteosarcomi.
Dettagli dello studio e collaborazione globale
Per giungere a queste conclusioni, gli scienziati hanno analizzato campioni tumorali di oltre 200 pazienti affetti da melanoma negli Stati Uniti, in Brasile e in Messico, identificando quali vie biologiche fossero più o meno attive. HOXD13 è emerso come un fattore chiave. Ulteriori esperimenti su topi e linee cellulari di melanoma umano hanno confermato che questa proteina promuove sia la crescita dei vasi sanguigni sia l’elusione del sistema immunitario. Il blocco delle vie di segnalazione di HOXD13, VEGF e adenosina ha ulteriormente dimostrato la sua importanza per la sopravvivenza del tumore.
Dettagli dello studio e collaborazione globale
Per giungere a queste conclusioni, gli scienziati hanno analizzato campioni tumorali di oltre 200 pazienti affetti da melanoma negli Stati Uniti, in Brasile e in Messico, identificando quali vie biologiche fossero più o meno attive. HOXD13 è emerso come un fattore chiave. Ulteriori esperimenti su topi e linee cellulari di melanoma umano hanno confermato che questa proteina promuove sia la crescita dei vasi sanguigni sia l’elusione del sistema immunitario. Il blocco delle vie di segnalazione di HOXD13, VEGF e adenosina ha ulteriormente dimostrato la sua importanza per la sopravvivenza del tumore.
Gruppo di finanziamento e ricerca
Lo studio è stato supportato dalle sovvenzioni P30CA016087, R01CA274100, P50CA225450 e U54CA263001 del National Institutes of Health, nonché da finanziamenti della Melanoma Research Foundation, della Melanoma Research Alliance, della sovvenzione MR/S01473X/1 del Medical Research Council del Regno Unito, delle sovvenzioni 442091/2023-0 e 309661/2023-4 del Consiglio Nazionale Brasiliano per lo Sviluppo Scientifico e Tecnologico (CNPQ) e del Wellcome Trust Career Development Award 227228/Z/23/Z.
Oltre a Hernando-Monge e Berico, tra i contributori della NYU Langone figurano Amanda Flores Yanke, Fatemeh Vand Rajabpour, Catherine Do, Ines Delclaux, Tara Muijlwijk, Robert Stagnitta, Theodore Sakellaropoulos, Michelle Krogsgaard, Ata Moshiri, Iman Osman, Jane Skok, Amanda Lund e Markus Schober.
Tra i collaboratori esterni figuravano Irving Wilmer e M. Estefania Vazquez-Cruz, insieme alla ricercatrice principale Carla Daniela Robles-Espinoza dell’Università Nazionale Autonoma del Messico a Juriquilla. Hanno inoltre contribuito Matheus Riberio e Annie Squiavinato, con la ricercatrice principale Patricia Possik dell’Istituto Nazionale del Cancro di Rio de Janeiro.
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