Gli scienziati dell’Università di Stanford hanno scoperto un indizio fondamentale per comprendere il deterioramento cerebrale legato all’età. La loro ricerca indica delle anomalie nel sistema di produzione proteica delle cellule, un processo che sembra innescare una disfunzione diffusa, collegata al declino cognitivo e a malattie neurodegenerative come l’Alzheimer.
Lo studio, pubblicato su Science , si è concentrato su come l’invecchiamento alteri la “proteostasi”, ovvero l’omeostasi proteica. Questo sistema aiuta le cellule a costruire, mantenere ed eliminare correttamente le proteine. Quando la proteostasi fallisce, le proteine danneggiate possono accumularsi in ammassi dannosi che interferiscono con la normale funzione cerebrale.
Secondo i ricercatori, i risultati forniscono una delle spiegazioni più chiare finora disponibili sul perché i cervelli che invecchiano diventino sempre più vulnerabili alle malattie e al declino cognitivo.
“Sappiamo che molti processi diventano più disfunzionali con l’invecchiamento, ma non comprendiamo ancora i principi molecolari fondamentali che regolano questo processo”, ha affermato l’autrice dello studio Judith Frydman, titolare della cattedra Donald Kennedy presso la Facoltà di Scienze Umanistiche e Sociali di Stanford. “Il nostro nuovo studio inizia a fornire una spiegazione meccanicistica per un fenomeno ampiamente osservato durante l’invecchiamento, ovvero l’aumento dell’aggregazione e della disfunzione nei processi di sintesi proteica”.
Un pesciolino con grandi indizi sull’invecchiamento
Per studiare cosa accade nei cervelli che invecchiano, i ricercatori si sono rivolti al pesce killi turchese, Nothobranchius furzeri . Originario delle pozze d’acqua dolce temporanee della savana africana, questo pesce dai colori vivaci ha una vita estremamente breve e sviluppa rapidamente molti problemi legati all’età, il che lo rende ideale per la ricerca sull’invecchiamento.
Poiché i topi e altri mammiferi invecchiano molto più lentamente, studiare le cause biologiche dell’invecchiamento può richiedere anni. I killifish permettono agli scienziati di osservare gli stessi processi in tempi molto più brevi.
Il team ha confrontato pesci giovani, adulti e anziani, esaminando numerosi aspetti della produzione proteica all’interno delle cellule cerebrali. Hanno misurato i livelli di amminoacidi, RNA di trasferimento, RNA messaggero (mRNA), proteine e altri componenti coinvolti nella sintesi proteica cellulare.
Come inizia a deteriorarsi la produzione di proteine
La proteostasi si basa su un delicato equilibrio tra la sintesi proteica e la rimozione di quelle danneggiate. Contribuisce inoltre a prevenire che le proteine si ripieghino in modo errato e si aggreghino formando aggregati tossici. Questi accumuli proteici sono fortemente associati a malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer.
Il laboratorio di Frydman ha trascorso anni a studiare come le cellule mantengono la proteostasi in organismi più semplici come il lievito e i nematodi. I nuovi risultati dimostrano che meccanismi di invecchiamento simili si verificano anche in vertebrati più complessi come i pesci killi e gli esseri umani.
“Con l’invecchiamento, emergono misteriosamente problemi a molti livelli – meccanicistico, cellulare e d’organo – ma un elemento comune è che tutti questi processi sono mediati dalle proteine”, ha affermato Frydman. “Questo studio conferma che durante l’invecchiamento, il meccanismo centrale che produce le proteine inizia a presentare problemi di qualità.”
I ricercatori hanno ricondotto il problema a una fase specifica della sintesi proteica nota come allungamento della traduzione. Durante questo processo, i ribosomi si muovono lungo i filamenti di mRNA e assemblano le proteine aggiungendo gli amminoacidi uno alla volta.
Nei cervelli di pesci più anziani, i ribosomi si bloccavano frequentemente o si scontravano tra loro. Questi “ingorghi” molecolari riducevano la produzione di proteine sane e aumentavano l’aggregazione proteica.
“I nostri risultati dimostrano che le variazioni nella velocità di movimento dei ribosomi lungo l’mRNA possono avere un impatto profondo sull’omeostasi proteica e sottolineano l’importanza fondamentale della velocità di allungamento della traduzione ‘regolata’ dei diversi mRNA nel contesto dell’invecchiamento”, ha affermato Jae Ho Lee, coautore principale dell’articolo, che ha lavorato a questo progetto come ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Frydman. Attualmente è professore assistente presso la Stony Brook University.
Risolvere un altro mistero dell’invecchiamento
Questa scoperta potrebbe anche contribuire a spiegare un altro enigmatico segno distintivo dell’invecchiamento, chiamato “disaccoppiamento proteina-trascrizione”. Negli organismi che invecchiano, le variazioni dei livelli di mRNA spesso smettono di corrispondere alle variazioni dei livelli proteici, nonostante l’mRNA trasporti le istruzioni necessarie per la sintesi proteica.
Il team di Stanford ha scoperto che le alterazioni della sintesi proteica legate all’invecchiamento, in particolare quelle che coinvolgono i ribosomi, possono spiegare perché si verifica questa discrepanza.
Molte delle proteine colpite da questi malfunzionamenti sono coinvolte nel mantenimento della stabilità del genoma e dell’integrità cellulare. Con l’indebolimento di questi sistemi, possono insorgere disfunzioni più ampie legate all’invecchiamento.
“Dimostrare che il processo di produzione delle proteine perde di affidabilità con l’invecchiamento fornisce una sorta di spiegazione razionale al perché tutti questi altri processi iniziano a non funzionare correttamente con l’età”, ha affermato Frydman. “E, naturalmente, la chiave per risolvere un problema è capire perché qualcosa non va. Altrimenti, si brancola nel buio.”
Potenziali nuovi bersagli terapeutici per l’Alzheimer e il declino cognitivo
I ricercatori ora intendono indagare se la disfunzione dei ribosomi contribuisca direttamente alle malattie neurodegenerative umane e se le terapie volte a migliorare la produzione di proteine possano aiutare a proteggere il cervello che invecchia.
Sono particolarmente interessati a capire se aumentare l’efficienza della traduzione o migliorare il controllo di qualità dei ribosomi potrebbe ripristinare un equilibrio proteico più sano nelle cellule cerebrali e potenzialmente rallentare il declino cognitivo.
“Questo lavoro fornisce nuove informazioni sulla biogenesi, la funzione e l’omeostasi delle proteine in generale, nonché un nuovo potenziale bersaglio per l’intervento nelle malattie associate all’invecchiamento”, ha affermato Lee.
Il team sta inoltre studiando come questi processi molecolari influenzino la longevità e l’invecchiamento cognitivo in diverse specie.
Frydman, professore di biologia presso la Facoltà di Scienze Umanistiche e Naturali e di genetica presso la Facoltà di Medicina, è anche membro di Stanford Bio-X, dello Stanford Cancer Institute e del Wu Tsai Neurosciences Institute, nonché membro del Sarafan ChEM-H. Frydman è inoltre co-direttore del Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research di Stanford. Ulteriori ricerche sui meccanismi dell’invecchiamento neuronale umano e sul suo legame con la malattia di Alzheimer, condotte nel laboratorio di Frydman, sono finanziate dalla Knight Initiative for Brain Resilience.
Abstract strutturato
INTRODUZIONE
L’invecchiamento cerebrale è caratterizzato da una serie di cambiamenti molecolari e cellulari noti come segni distintivi dell’invecchiamento. Tra questi, un declino dell’omeostasi proteica (proteostasi), caratterizzato da una ridotta eliminazione e da un aumento del danno e dell’aggregazione proteica, ha ricevuto particolare attenzione come possibile collegamento tra l’invecchiamento cerebrale e le malattie neurodegenerative anch’esse caratterizzate da aggregazione proteica. Un fenomeno rilevante nell’invecchiamento cerebrale è la perdita di concordanza tra i livelli di mRNA e di proteine, per cui le variazioni di mRNA legate all’età non portano necessariamente a variazioni proporzionali nei livelli di proteine. In questo studio, ci proponiamo di indagare le cause di questo “disaccoppiamento proteina-trascritto” e come un’alterata sintesi proteica possa contribuire ad altri segni distintivi dell’invecchiamento cerebrale.MOTIVAZIONE
Abbiamo utilizzato il killifish turchese africano, una specie dalla vita breve caratterizzata da una durata di vita naturalmente ridotta e da un invecchiamento cerebrale accelerato, per condurre un’indagine completa sul declino della proteostasi cerebrale correlato all’età. Abbiamo confrontato i cervelli di killifish giovani, adulti e anziani a livello di concentrazioni di aminoacidi, tRNA, mRNA (trascrittoma), mRNA attivamente tradotti (translatoma), proteine (proteoma), modificazioni proteiche [fosforilazione (Ph), ubiquitinazione (Ub) e acetilazione (Ac)], solubilità proteica e localizzazione subcellulare. Abbiamo anche verificato se la ridotta degradazione proteica causata da un’alterazione del proteasoma contribuisca al disaccoppiamento proteina-trascritto e ad altri segni distintivi dell’invecchiamento nel cervello del killifish. Il nostro approccio completo ci ha permesso di individuare le fasi vulnerabili all’invecchiamento nella biogenesi proteica e di rivelare i meccanismi che collegano il declino della proteostasi ad altri segni distintivi dell’invecchiamento.RISULTATI
Abbiamo osservato alterazioni in tutte le firme molecolari indagate, dalle concentrazioni di amminoacidi alla solubilità e localizzazione delle proteine. È emerso un chiaro schema di disfunzione della proteostasi: sebbene la sintesi di alcune proteine fosse aumentata, si è riscontrata una riduzione diffusa delle proteine arricchite in amminoacidi a carica positiva (basici). In particolare, molte proteine leganti il DNA e l’RNA hanno mostrato una ridotta abbondanza nei cervelli anziani, con una diminuzione a livello proteico ma non a livello di trascritto. Il profilo ribosomiale (Ribo-seq) ha rivelato che l’invecchiamento cerebrale aumentava il blocco dei ribosomi. Di conseguenza, le collisioni ribosomiali erano più frequenti nei cervelli anziani. Fondamentalmente, gli eventi di blocco si verificavano in modo sproporzionato su tratti arricchiti in codoni di lisina e arginina, influenzando così la traduzione degli mRNA che codificano per proteine arricchite in questi amminoacidi basici, portando a un declino dei loro livelli proteici nei cervelli anziani. Tra le proteine influenzate dall’invecchiamento figuravano le subunità ribosomiali e le proteine coinvolte nella riparazione del DNA, nella trascrizione, nel mantenimento della cromatina e nello splicing e nell’esportazione dell’RNA, processi che mediano tutti l’invecchiamento. L’arresto dei ribosomi è stato anche associato a una maggiore insolubilità delle proteine, probabilmente a causa del ripiegamento errato dei polipeptidi nascenti. L’inibizione parziale del proteasoma ha influenzato i segni distintivi dell’invecchiamento, distinti da quelli legati alla disfunzione della traduzione, e ha interessato principalmente lisosomi e mitocondri.CONCLUSIONE
Questo studio identifica l’allungamento alterato della traduzione e la biogenesi proteica compromessa come caratteristiche distintive dell’invecchiamento cerebrale in un vertebrato dalla vita breve. Si propone che l’aumento delle pause ribosomiali sia un meccanismo chiave che contribuisce alla discrepanza tra le modifiche dell’mRNA e delle proteine osservate nei cervelli invecchiati, portando all’invecchiamento del proteoma attraverso l’alterazione della produzione di proteine essenziali per l’integrità del genoma, la trascrizione dell’mRNA, lo splicing, la sintesi proteica e la funzione mitocondriale. Questo meccanismo collega quindi il declino della traduzione e della proteostasi ad altre caratteristiche distintive dell’invecchiamento e potrebbe essere implicato anche nelle malattie neurodegenerative in cui si verificano disfunzioni ribosomiali e ripiegamenti proteici simili.
Le modifiche dell’mRNA e delle proteine legate all’età sono disaccoppiate. Il profilo ribosomiale rivela un aumento delle pause di allungamento della traduzione, che si verificano preferenzialmente in corrispondenza dei codoni che codificano per residui basici. Le pause ribosomiali contribuiscono al disaccoppiamento proteina-trascritto e sono associate a una riduzione delle proteine che legano RNA e DNA. Questi cambiamenti contribuiscono anche al ripiegamento errato e all’insolubilità delle proteine, collegando i difetti della sintesi proteica ad altri segni distintivi dell’invecchiamento. PTM, modificazioni post-traduzionali.
Materials provided by Stanford University. Note: Content may be edited for style and length.
- Domenico Di Fraia, Antonio Marino, Jae Ho Lee, Erika Kelmer Sacramento, Mario Baumgart, Sara Bagnoli, Till Balla, Felix Schalk, Stephan Kamrad, Rui Guan, Cinzia Caterino, Chiara Giannuzzi, Pedro Tomaz da Silva, Amit Kumar Sahu, Hanna Gut, Giacomo Siano, Max Tiessen, Eva Terzibasi-Tozzini, Eugenio F. Fornasiero, Julien Gagneur, Christoph Englert, Kiran R. Patil, Clara Correia-Melo, Danny D. Nedialkova, Judith Frydman, Alessandro Cellerino, Alessandro Ori. Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain. Science, 2025; 389 (6759) DOI: 10.1126/science.adk3079
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