Ogni secondo, innumerevoli cellule del corpo umano si dividono per crearne di nuove. È uno dei processi più importanti in biologia e dipende da migliaia di molecole che lavorano insieme con incredibile precisione. Ma a volte questo processo si interrompe in modi inaspettati.
Prima che una cellula possa dividersi in due cellule separate, deve prima copiare tutto il suo DNA in modo che ogni nuova cellula riceva un progetto genetico completo. In alcuni casi, il DNA viene copiato con successo, ma la cellula non si divide mai completamente. Il risultato è una singola cellula contenente il doppio della quantità normale di DNA, una condizione nota come duplicazione dell’intero genoma (WGD).
Un modo semplice per visualizzare la situazione è immaginare di fare due fotocopie di un documento, ma di inserirle per errore nella stessa cartella anziché separarle.
Gli scienziati sanno da tempo che la duplicazione dell’intero genoma può avere conseguenze importanti. Le cellule con DNA in eccesso possono smettere di funzionare normalmente, diventare inattive, morire, trasformarsi in altri tipi di cellule, accumulare danni legati all’età o contribuire a malattie come il cancro.
Due modi diversi in cui le cellule possono guastarsi
I ricercatori dell’Università di Hokkaido volevano capire se la specifica modalità con cui una cellula fallisce durante la divisione cellulare influenzi ciò che accade in seguito.
Il team si è concentrato su due cause principali della duplicazione dell’intero genoma: il fallimento della citocinesi e lo slittamento mitotico.
Durante un fallimento della citocinesi, la cellula completa quasi l’intero processo di divisione, ma fallisce nella fase finale in cui si divide fisicamente in due cellule separate. Nello slittamento mitotico, la cellula inizia il processo di divisione ma lo interrompe troppo presto, prima che i cromosomi siano correttamente separati.
“Sebbene la duplicazione dell’intero genoma avvenga attraverso molteplici processi cellulari, non era chiaro se le differenze nel percorso influenzassero le caratteristiche delle cellule risultanti”, afferma il professore associato Ryota Uehara, autore corrispondente dello studio.
Sebbene entrambi gli errori lascino le cellule con il DNA raddoppiato, i ricercatori hanno scoperto che i risultati sono drasticamente diversi.
Perché alcune cellule con DNA raddoppiato sopravvivono
Utilizzando tecniche di imaging di cellule vive e di marcatura cromosomica specifica, gli scienziati hanno monitorato il comportamento delle cellule dopo la duplicazione dell’intero genoma attraverso due diversi meccanismi.
Le cellule generate da un errore nella citocinesi risultavano molto più stabili e avevano maggiori probabilità di sopravvivenza. Le cellule prodotte da un errore nella mitosi, invece, mostravano spesso una distribuzione cromosomica irregolare e tassi di sopravvivenza inferiori.
I ricercatori hanno scoperto che l’organizzazione cromosomica era il fattore chiave alla base di queste differenze.
Nella dislocazione mitotica, i cromosomi vengono spesso divisi in modo non uniforme, creando un grave squilibrio genetico che riduce la capacità di sopravvivenza della cellula. Nell’anomalia della citocinesi, la distribuzione dei cromosomi rimane più equilibrata, consentendo alle cellule di rimanere più stabili.
Il team ha inoltre scoperto che, migliorando sperimentalmente la separazione dei cromosomi nelle cellule soggette a slittamento mitotico, le cellule diventavano significativamente più vitali.
Implicazioni per la ricerca sul cancro
I risultati potrebbero avere importanti implicazioni per il trattamento e la prevenzione del cancro.
La duplicazione dell’intero genoma è un fenomeno comune nelle cellule tumorali e alcune terapie antitumorali possono innescarla involontariamente. Le cellule che sopravvivono dopo aver acquisito DNA in eccesso possono continuare a moltiplicarsi e potenzialmente contribuire alla recidiva del tumore.
La nuova ricerca suggerisce che intervenire sui processi di separazione cromosomica potrebbe contribuire a impedire alle cellule anomale di sopravvivere e continuare a crescere.
“Esistono diversi meccanismi attraverso i quali può verificarsi la duplicazione dell’intero genoma, ma i loro distinti impatti sono stati in gran parte trascurati”, afferma Uehara. “Abbiamo messo in discussione questa visione convenzionale confrontando cellule formate attraverso meccanismi diversi e abbiamo scoperto che queste differenze possono influenzare il comportamento cellulare a lungo termine.”
Abstract
La duplicazione dell’intero genoma (WGD) delle cellule diploidi innesca diversi destini cellulari, come la morte cellulare, l’arresto del ciclo cellulare e la proliferazione con instabilità cromosomica, contribuendo a un’ampia gamma di processi biologici, tra cui la differenziazione, la tumorigenesi e l’invecchiamento. Tuttavia, i fattori che determinano il destino cellulare post-WGD rimangono in gran parte sconosciuti. In questo studio, abbiamo scoperto che il fallimento della citocinesi (CF) e lo slittamento mitotico (MS), due principali vie di induzione della WGD, influenzano in modo differenziato la vitalità e la proliferazione post-WGD nelle cellule umane. L’imaging quantitativo in vivo ha rivelato una minore sopravvivenza delle cellule in seguito a segregazione cromosomica multipolare alla prima mitosi dopo MS rispetto a CF. La marcatura cromosoma-specifica ha mostrato che l’inefficiente separazione dei cromatidi fratelli in seguito a MS causa una distribuzione dei cromosomi omologhi più asimmetrica rispetto a CF. La distribuzione asimmetrica degli omologhi ha spesso portato all’isolamento fisico (>10 μm) dei centrosomi da tutti i centromeri omologhi, impedendo a questi centrosomi di catturare alcuno di questi omologhi. La differenza nella frequenza di questa segregazione cromosomica nullisomica tra MS e CF ha spiegato almeno in parte la differenza nella vitalità delle cellule figlie successive. Inoltre, la separazione artificiale dei cromatidi fratelli durante MS ha migliorato l’uniformità della distribuzione degli omologhi, ha soppresso la segregazione degli omologhi nullisomici nella mitosi successiva e ha ripristinato significativamente la vitalità delle cellule figlie. Questi risultati dimostrano che la disposizione geometrica dei cromosomi omologhi, definita dalla presenza o assenza di una sufficiente separazione dei cromatidi fratelli durante la duplicazione dell’intero genoma (WGD), è un fattore chiave che determina le caratteristiche proliferative della progenie successiva. I nostri risultati potrebbero fornire un indizio per comprendere gli esiti dipendenti dal percorso della WGD nella determinazione del destino cellulare in diversi bioprocessi.
Materials provided by Hokkaido University. Note: Content may be edited for style and length.
Masaya Inoko, Guang Yang, Yuki Tsukada, Ryota Uehara. Sister chromatid separation determines the proliferative properties upon whole-genome duplication via homologous chromosome arrangement. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2026; 123 (16) DOI: 10.1073/pnas.2524135123
by 