Svolta epocale nella ricerca sull’invecchiamento grazie a un dottorando

Gli scienziati hanno esplorato diverse modalità per rimuovere o riparare queste cellule dannose, ma si sono imbattuti in un ostacolo importante. I ricercatori hanno faticato a identificare in modo affidabile le cellule senescenti nascoste tra le cellule sane nei tessuti viventi.

Gli aptameri del DNA aiutano i ricercatori a identificare le cellule senescenti

Un team della Mayo Clinic afferma di aver individuato una nuova strategia promettente. In un articolo pubblicato sulla rivista Aging Cell, i ricercatori descrivono una tecnica che utilizza molecole chiamate “aptameri” per marcare le cellule senescenti.

Gli aptameri sono brevi filamenti di DNA sintetico che si ripiegano naturalmente in complesse strutture tridimensionali. Queste strutture consentono loro di legarsi a specifiche proteine ​​presenti sulla superficie delle cellule.

Lavorando con cellule di topo, gli scienziati hanno analizzato oltre 100 trilioni di sequenze di DNA casuali e identificato diversi aptameri rari in grado di legarsi a proteine ​​associate alle cellule senescenti. Una volta legati, gli aptameri segnalavano efficacemente le cellule per l’identificazione.

“Questo approccio ha stabilito il principio che gli aptameri sono una tecnologia utilizzabile per distinguere le cellule senescenti da quelle sane”, afferma il biochimico e biologo molecolare Jim Maher, III, Ph.D., uno dei principali ricercatori dello studio. “Sebbene questo studio rappresenti un primo passo, i risultati suggeriscono che l’approccio potrebbe essere applicato in futuro anche alle cellule umane.”

Una conversazione casuale ha dato inizio alla scoperta

Il progetto è nato da un’idea inaspettata, condivisa durante una conversazione informale tra studenti laureati della Mayo Clinic.

Keenan Pearson, Ph.D., che ha recentemente conseguito la laurea presso la Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, stava studiando come gli aptameri potessero essere utilizzati contro il cancro al cervello o le malattie neurodegenerative mentre lavorava con il dottor Maher.

In un’altra zona del campus, Sarah Jachim, Ph.D., che all’epoca stava anch’essa completando la sua ricerca di dottorato, studiava l’invecchiamento e le cellule senescenti nel laboratorio di Nathan LeBrasseur, Ph.D.

I due studenti si sono incontrati durante un evento scientifico e hanno iniziato a discutere dei loro progetti di tesi. Il dottor Pearson ha cominciato a chiedersi se la tecnologia degli aptameri potesse essere adattata per riconoscere le cellule senescenti.

“Ho pensato che l’idea fosse buona, ma non conoscevo il processo di preparazione delle cellule senescenti per testarle, e quella era la competenza di Sarah”, afferma la dottoressa Pearson, che è diventata l’autrice principale della pubblicazione.

I ricercatori portano avanti un’idea “folle”.

Gli studenti hanno presentato l’idea ai loro mentori e al ricercatore Darren Baker, Ph.D., il cui lavoro si concentra sulle terapie mirate alle cellule senescenti.

Il dottor Maher afferma che inizialmente l’idea sembrava “folle”, ma abbastanza intrigante da spingerlo ad approfondirla. Alla fine, i mentori hanno accolto con favore la collaborazione.

“Sinceramente, abbiamo apprezzato molto il fatto che l’idea fosse degli studenti e che rappresentasse una vera sinergia tra due aree di ricerca”, afferma il dottor Maher.

La ricerca ha fatto rapidi progressi. I primi esperimenti hanno prodotto risultati incoraggianti prima del previsto, spingendo il team a coinvolgere altri studenti provenienti da diversi laboratori.

Gli allora studenti di dottorato Brandon Wilbanks, Ph.D., Luis Prieto, Ph.D., e la studentessa di medicina e dottorato Caroline Doherty hanno contribuito con tecniche specializzate, tra cui la microscopia avanzata e l’analisi di una più ampia varietà di campioni di tessuto.

“Ci siamo sentiti incoraggiati a impegnarci di più”, afferma il dottor Jachim, “perché ci siamo resi conto che si trattava di un progetto destinato al successo”.

Nuovi indizi sulla biologia delle cellule zombie

Lo studio potrebbe offrire non solo un nuovo metodo per identificare le cellule senescenti, ma anche informazioni sulle cellule stesse.

“Ad oggi, non esistono marcatori universali che caratterizzino le cellule senescenti”, afferma il dottor Maher. “Il nostro studio è stato concepito in modo da essere aperto a diverse interpretazioni riguardo alle molecole bersaglio presenti sulla superficie delle cellule senescenti. Il vantaggio di questo approccio è che lasciamo che siano gli aptameri a scegliere le molecole a cui legarsi.”

Diversi aptameri si sono legati a una variante della fibronectina, una proteina presente sulla superficie delle cellule del topo. I ricercatori non hanno ancora compreso appieno la relazione tra questa variante di fibronectina e la senescenza, ma la scoperta potrebbe aiutare gli scienziati a definire meglio le caratteristiche distintive delle cellule senescenti.

Prospettive future per il trattamento dell’invecchiamento e delle malattie

I ricercatori avvertono che saranno necessari ulteriori studi prima che gli aptameri possano identificare in modo affidabile le cellule senescenti negli esseri umani.

Tuttavia, questa tecnologia potrebbe in futuro diventare molto più di un semplice strumento di rilevamento. Gli scienziati ritengono che gli aptameri potrebbero un giorno veicolare le terapie direttamente alle cellule senescenti, consentendo approcci terapeutici altamente mirati.

Il dottor Pearson afferma che gli aptameri sono anche meno costosi e più adattabili rispetto agli anticorpi tradizionali, comunemente utilizzati per distinguere diversi tipi di cellule.

“Questo progetto ha dimostrato un concetto innovativo”, afferma il dottor Maher. “Studi futuri potrebbero estendere questo approccio ad applicazioni relative alle cellule senescenti nelle malattie umane.”

ASTRATTO

La senescenza cellulare è una forma irreversibile di arresto del ciclo cellulare causata da stress o danni eccessivi. Sebbene siano stati proposti diversi biomarcatori della senescenza cellulare, attualmente non esistono indicatori universali e indipendenti di questa condizione. Il settore si basa in gran parte sul rilevamento combinato di più biomarcatori per differenziare le cellule senescenti da quelle non senescenti. Qui introduciamo un nuovo approccio: selezioni imparziali in colture cellulari per identificare aptameri di DNA ripiegato specifici per le cellule senescenti da vaste librerie di trilioni di sequenze di DNA casuali di 80 nucleotidi. Per la selezione sono stati utilizzati fibroblasti di topo adulto senescenti e le loro controparti non senescenti. Dimostriamo la specificità degli aptameri per le cellule di topo senescenti in coltura, identifichiamo una forma di fibronectina come bersaglio molecolare di due aptameri selezionati, mostriamo un aumento della colorazione degli aptameri nei tessuti di topo naturalmente invecchiati e dimostriamo una diminuzione della colorazione degli aptameri quando le cellule che esprimono p16 vengono rimosse in un modello murino transgenico INK-ATTAC . Questo lavoro dimostra il valore di selezioni cellulari imparziali per identificare nuovi reagenti del DNA specifici per la senescenza.