Svolta nella lotta ai tumori solidi: le cellule Natural Killer diventano “infiltrati speciali”

L’immunoterapia ha rappresentato una delle più grandi rivoluzioni mediche del nostro secolo, trasformando radicalmente il modo in cui affrontiamo la cura dei tumori del sangue e del sistema linfatico. Tuttavia, fino ad oggi, la maggior parte dei tumori solidi — come quelli che colpiscono i polmoni, il fegato, la testa o il collo — ha opposto una resistenza strenua e scoraggiante. La ragione è semplice: queste masse tumorali sono come vere e proprie fortezze inaccessibili. Non solo è difficilissimo per le cellule del nostro sistema immunitario penetrarvi, ma il tumore stesso è in grado di emettere segnali chimici capaci di disattivare e “addormentare” le nostre difese.

Oggi, una scoperta straordinaria guidata dai ricercatori della Stanford Medicine e pubblicata sulla rivista Science Translational Medicine potrebbe cambiare per sempre queste dinamiche. Il team di scienziati ha trovato il modo di riprogrammare un tipo speciale di globuli bianchi, le cellule Natural Killer (NK), trasformandole in “infiltrati” capaci di entrare direttamente nel cuore dei tumori solidi e distruggerli dall’interno.

Dalle cellule del sangue alle cellule “residenti nei tessuti”

Per capire la portata di questa innovazione, bisogna fare un passo indietro nel funzionamento del nostro corpo. La gran parte della ricerca immunologica si è sempre concentrata sulle cellule immunitarie che viaggiano e pattugliano il flusso sanguigno. Le cellule Natural Killer “tradizionali” appartengono a questa categoria: si muovono continuamente nel sangue e sono celebri per la loro capacità di riconoscere e attaccare rapidamente qualsiasi cellula anomala o infetta, senza aver bisogno di un “addestramento” preventivo (a differenza dei linfociti T o B).

Tuttavia, esiste un’altra famiglia di cellule immunitarie che, anziché viaggiare nel sangue, preferisce stabilirsi e risiedere fisicamente nei tessuti di organi come la pelle, i polmoni o il fegato. Il problema è che le cellule NK residenti nei tessuti si sono sempre mostrate “ambigue”: in alcuni casi apparivano deboli o persino in grado di frenare il sistema immunitario (un meccanismo fondamentale, ad esempio, durante la gravidanza per impedire che l’utero rigetti la placenta), mentre in altre circostanze si dimostravano killer spietate.

Gli scienziati di Stanford, guidati dal Dr. John Sunwoo insieme a Nina Horowitz, Imran Mohammad e June Ho Shin, si sono chiesti: è possibile produrre in laboratorio solo ed esclusivamente la versione “aggressiva” di queste cellule residenti, così da inviarle miratamente all’interno dei tumori?

La “Ricetta Riccioli d’Oro”: trovare la dose perfetta per l’attivazione

La vera impresa del team è stata scoprire la formula esatta per trasformare le normali cellule NK prelevate dal sangue in armi di precisione contro i tumori.

Il fattore chiave della reazione si è rivelato essere una proteina di segnalazione chiamata TGF-β (Fattore di crescita trasformante beta). Questa molecola è una lama a doppio taglio:

• Se si somministra troppo poca TGF-β, le cellule NK rimangono normali cellule del sangue e non riescono ad insediarsi nei tessuti tumorali.

• Se si somministra troppa TGF-β, le cellule NK diventano sì “residenti”, ma si disattivano e diventano incapaci di combattere.

• Se si somministra la giusta quantità per un tempo limitato, le cellule si trasformano in super-combattenti residenti nei tessuti.

I ricercatori hanno battezzato questo equilibrio delicatezza “effetto Riccioli d’Oro”. Per ottenere la reazione perfetta, gli scienziati hanno esposto per un breve periodo le cellule NK al contatto fisico diretto con cellule tumorali epiteliali, che forniscono un picco temporaneo e calibrato di TGF-β. Il risultato è stato la creazione di cellule NK speciali che esprimono una combinazione unica di proteine di superficie (in particolare CD39, CD49a e CD103) e che sono cariche di perforina e granzima A — le molecole utilizzate per trivellare e distruggere le cellule cancerose.

I risultati sui modelli animali e il potenziale “farmaco pronto all’uso”

I test condotti sui topi affetti da melanoma e da tumori del collo e della testa hanno dato risultati straordinari. Le cellule NK modificate non solo sono riuscite a infiltrarsi in profondità nelle masse tumorali, ma ne hanno rallentato drasticamente la crescita.

L’effetto è stato ancora più potente quando la terapia è stata abbinata al cetuximab, un anticorpo monoclonale già in uso che funziona come un “faro”, evidenziando le cellule tumorali per l’attacco immunitario. Negli animali trattati con questa combinazione, a distanza di un mese la crescita del tumore era quasi azzerata e i topi godevano di un’ottima salute complessiva, senza effetti collaterali visibili.

Ma la svolta più importante per la medicina di massa risiede nella natura stessa delle cellule Natural Killer. A differenza dei linfociti T usati nelle attuali terapie CAR-T (che devono essere creati su misura per ogni singolo paziente partendo dal suo stesso sangue, con costi immensi e lunghe attese), le cellule NK non scatenano quasi mai reazioni di rigetto quando trasferite da una persona all’altra.

Ciò significa che le cellule NK modificate potrebbero essere prodotte in grande quantità a partire da donatori sani, congelate e conservate in ospedale, pronte per essere scongelate e somministrate a qualsiasi paziente al momento del bisogno. Si stima che il sangue di un singolo donatore possa generare circa 20 dosi di farmaco in appena due settimane.

Considerazioni personali: verso la democratizzazione dell’immunoterapia

Guardando allo scenario attuale dell’oncologia, la ricerca condotta da Stanford rappresenta un faro di speranza non soltanto per l’efficacia clinica promessa, ma per l’impatto sociale che potrebbe generare.

Oggi le immunoterapie avanzate soffrono di un grande limite: sono spesso trattamenti elitari, complessi, personalizzati e dai costi proibitivi per i sistemi sanitari mondiali. Dover prelevare le cellule di un paziente già indebolito dal cancro, spedirle in laboratori specializzati a centinaia di chilometri di distanza, modificarle geneticamente e attendere settimane prima della reinfusione significa, troppo spesso, perdere la corsa contro il tempo.

L’idea di passare da una “medicina artigianale su misura” a una terapia cellulare “pronta all’uso” (off-the-shelf) è il vero santo graal della medicina moderna. Poter disporre di flaconi crioconservati nei reparti di oncologia ridurrebbe drasticamente i tempi di attesa, portando cure salvavita a una platea immensamente più vasta di persone.

Naturalmente, occorre la giusta cautela scientifica: i successi straordinari riscontrati sui modelli animali devono ora superare la prova del fuoco delle sperimentazioni cliniche sugli esseri umani (Fase I), attese a breve. Tuttavia, aver compreso e domato il linguaggio molecolare con cui le cellule immunitarie decidono di entrare nei tessuti rappresenta un passo fondamentale. Non stiamo più solo fornendo armi al nostro corpo: stiamo fornendo alle nostre cellule difensive la mappa tattica per espugnare le fortezze tumorali finora inattaccabili.

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Riassunto dell’editore

Le terapie antitumorali basate sulle cellule natural killer (NK) si sono dimostrate promettenti; tuttavia, rimane la necessità di identificare la sottopopolazione di cellule NK antitumorali più efficace. In questo studio, Horowitz et al. hanno identificato una popolazione di cellule NK citotossiche residenti nei tessuti, CD49a+CD103+, distinguibili dalle loro controparti più immunosoppressive per la coespressione di CD39. Queste cellule NK citotossiche residenti nei tessuti (ctrNK) potevano essere differenziate in vitro mediante esposizione a cellule tumorali epiteliali durante il processo di espansione. Gli autori hanno dimostrato che le cellule ctrNK uccidevano efficacemente le cellule tumorali in vitro, mostravano una maggiore capacità di migrare negli organoidi tumorali ed erano in grado di controllare i tumori solidi in vivo dopo il trasferimento adottivo. Questi dati suggeriscono che le cellule ctrNK potrebbero rappresentare una sottopopolazione efficace da utilizzare nelle terapie antitumorali basate sulle cellule NK. —Courtney Malo

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Abstract

Le cellule natural killer (NK) residenti nei tessuti umani (cellule trNK), ampiamente definite da marcatori di residenza tissutale come CD49a [integrina α1 (ITGA1)] e CD103 [integrina αE (ITGAE)], sono sempre più riconosciute per il loro ruolo immunoregolatorio nel controllo dell’ospite da parte di infezioni, neoplasie e malattie autoimmuni. Sebbene sia stata dimostrata l’importanza del fattore di crescita trasformante-β nella differenziazione delle cellule trNK, il contesto in cui avviene la differenziazione delle cellule trNK CD49a+CD103+ può determinare un fenotipo immunosoppressivo (ad esempio, cellule NK deciduali) o un fenotipo altamente citotossico (ad esempio, alcuni sottotipi di cellule trNK tumorali). Per comprendere meglio questa dicotomia, abbiamo utilizzato un approccio multiomico per caratterizzare a livello molecolare queste cellule. Abbiamo identificato una popolazione di cellule trNK citotossiche (ctrNK), caratterizzata dall’espressione di CD39. Queste cellule ctrNK hanno mostrato un’attività citolitica superiore contro le cellule bersaglio tumorali, una maggiore capacità di infiltrarsi nel microambiente dei tumori solidi e una maggiore capacità di controllare la crescita del tumore solido in vivo rispetto alle cellule NK periferiche attivate convenzionalmente. Questa maggiore funzionalità citolitica e infiltrativa delle cellule ctrNK sembra essere conferita, in parte, dall’espressione di CD103 e dall’avidità per i bersagli tumorali. Poiché la terapia cellulare immunitaria adottiva per i tumori solidi è stata ostacolata dall’inefficacia delle cellule immunitarie espanse ex vivo nell’infiltrarsi nel microambiente immunosoppressivo dei tumori solidi, le nostre osservazioni sulla possibilità di differenziare ed espandere ex vivo le cellule ctrNK rappresentano una potenziale piattaforma per la terapia cellulare adottiva dei tumori solidi.

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