Svolta storica nella neurologia mondiale con l’approvazione del primo farmaco per la malattia di Alexander dopo tre decenni di indagini scientifiche

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha ufficialmente approvato Zanvastro, la prima e unica terapia in grado di modificare radicalmente il decorso della malattia di Alexander. Questa rara, progressiva e devastante patologia neurologica per oltre trent’anni ha rappresentato un enigma medico apparentemente insolubile, privo di qualsiasi opzione terapeutica concreta al di là delle sole cure palliative. L’approvazione segna la transizione da una medicina puramente sintomatica a una medicina molecolare mirata, in grado di agire direttamente sui meccanismi genetici responsabili della neurodegenerazione.

Che cos’è la malattia di Alexander e per quale motivo colpisce il sistema nervoso

La malattia di Alexander è una leucodistrofia ultra-rara, una condizione genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale. La sua incidenza è stimata in meno di un caso ogni milione di persone a livello globale, rendendola una patologia estremamente complessa da diagnosticare e studiare.

Il bersaglio principale della malattia è la mielina, la guaina protettiva e isolante che avvolge le fibre nervose (gli assoni) consentendo la rapida e corretta trasmissione degli impulsi elettrici tra il cervello e il resto del corpo. Quando la mielina viene danneggiata o non si sviluppa correttamente, le comunicazioni neuronali subiscono un grave deterioramento.

I sintomi della patologia variano in base all’età di esordio, che può spaziare dalla prima infanzia fino all’età adulta, e comprendono:

1. Crisi epilettiche e convulsioni ricorrenti.

2. Perdita progressiva delle abilità motorie e cognitive precedentemente acquisite.

3. Gravi difficoltà di deambulazione, equilibrio e coordinazione dei movimenti.

4. Compromissione della parola (disartria) e della deglutizione (disfagia), con conseguenti problemi di nutrizione.

5. Aumento della pressione intracranica e macrocefalia nei neonati e nei bambini piccoli.

6. Disfunzioni del sistema nervoso autonomo, con alterazioni involontarie del ritmo cardiaco, della pressione sanguigna e della respirazione.

Perché la proteina GFAP gioca un ruolo centrale nella patogenesi della malattia

A differenza di molte altre malattie neurodegenerative che colpiscono primariamente i neuroni, la malattia di Alexander ha il suo fulcro nelle cellule di supporto dell’encefalo chiamate astrociti. Gli astrociti sono cellule gliali fondamentali per mantenere l’ambiente cerebrale sano, nutrire i neuroni, regolare i trasmettitori chimici e proteggere la barriera emato-encefalica.

Nella malattia di Alexander, il problema risiede in un’alterazione genetica a carico del gene che codifica la proteina fibrillare acida della glia (GFAP), un componente essenziale del citoscheletro degli astrociti.

• Le mutazioni genetiche nel gene GFAP causano una sovrapproduzione e un errato ripiegamento di questa proteina.

• La proteina GFAP in eccesso non riesce a essere smaltita correttamente e si accumula all’interno degli astrociti.

• Questo accumulo anomalo forma degli aggregati proteici tossici noti come fibre di Rosenthal.

• Le fibre di Rosenthal soffocano letteralmente gli astrociti, compromettendone le funzioni vitali e scatenando una reazione tossica a catena che distrugge la guaina mielinica e danneggia i neuroni circostanti.

Come trent’anni di ricerca accademica hanno trasformato una scoperta casuale in una cura

La genesi del Zanvastro affonda le sue radici nei primi anni ’90 grazie al lavoro svolto presso la School of Veterinary Medicine e il Waisman Center dell’Università del Wisconsin-Madison. Il professor Albee Messing, insieme al professor Michael Brenner dell’Università dell’Alabama a Birmingham, stava conducendo esperimenti di ingegneria genetica sui roditori per comprendere meglio la funzione del gene GFAP.

Il percorso scientifico si è sviluppato attraverso tappe fondamentali:

1. La creazione casuale del modello animale: Durante le modifiche genetiche per far sovraesprimere la proteina GFAP nei topi, i ricercatori notarono la formazione spontanea di ammassi proteici nel cervello dei roditori.

2. L’identificazione delle fibre di Rosenthal: L’analisi dei tessuti cerebrali dei topi rivelò la presenza di aggregati identici alle fibre di Rosenthal, le lesioni tipiche osservate nei campioni autoptici dei pazienti umani affetti dalla malattia di Alexander.

3. La scoperta della causa genetica: Negli ultimi anni ’90, Messing e Brenner confermarono che le mutazioni nel gene GFAP erano la causa diretta della patologia negli esseri umani.

4. La svolta diagnostica: La scoperta del gene responsabile permise di abbandonare le invasive e dolorose biopsie cerebrali, sostituendole con un semplice test genetico del sangue.

5. La validazione del bersaglio terapeutico: Una volta chiarito che l’eccesso di proteina GFAP era il motore primario della neurodegenerazione, la ricerca si è focalizzata sullo sviluppo di una molecola capace di bloccare alla radice la produzione di questa proteina.

Come funziona Zanvastro e in quale modo agisce sulla genetica delle cellule cerebrali

Zanvastro si basa su una tecnologia farmacologica all’avanguardia nota come oligonucleotidi antisenso (ASO). Sviluppato grazie alla collaborazione tra i ricercatori universitari (tra cui la professoressa Tracy Hagemann) e la società biotecnologica Ionis Pharmaceuticals, il farmaco interviene a livello dell’espressione genica.

Il processo molecolare si articola nelle seguenti fasi sequenziali:

1. Somministrazione intratecale: Il farmaco viene iniettato da personale sanitario qualificato direttamente nel canale spinale mediante una puntura lombare ogni tre mesi, permettendo al principio attivo di raggiungere direttamente il liquido cerebrospinale e diffondersi nel cervello.

2. Intercettazione dell’RNA messaggero: Una volta all’interno degli astrociti, la sequenza sintetica di DNA di Zanvastro si lega in modo altamente specifico all’RNA messaggero (mRNA) prodotto dal gene GFAP mutato.

3. Degradazione dell’mRNA: Il legame induce la degradazione selettiva dell’mRNA prima che questo possa essere tradotto dai ribosomi nella proteina GFAP.

4. Riduzione della sintesi proteica: La drastica diminuzione dell’mRNA comporta una netta riduzione della produzione complessiva della proteina GFAP tossica.

5. Prevenzione e sgombero degli accumuli: Con livelli ridotti di GFAP, le cellule cerebrali smettono di formare nuove fibre di Rosenthal e possono gradualmente liberarsi degli aggregati esistenti, ripristinando la normale funzionalità astrocitaria e proteggendo la mielina.

Come si sono svolti i test clinici e quali risultati sono stati ottenuti sui pazienti

L’approvazione da parte della FDA si basa sui dati emersi da una sperimentazione clinica globale avviata nell’estate del 2021. Lo studio ha arruolato 54 pazienti di età compresa tra l’infanzia e l’età adulta, distribuiti in 13 centri clinici specializzati in tutto il mondo.

I risultati ottenuti a seguito del trattamento durato poco più di un anno hanno evidenziato benefici clinici senza precedenti:

1. Miglioramento della capacità motoria: I pazienti trattati con Zanvastro hanno mostrato un incremento significativo della velocità di camminata rispetto ai pazienti non trattati o ai controlli storici.

2. Stabilizzazione della malattia: La progressione inesorabile della patologia si è arrestata nella maggior parte dei partecipanti.

3. Recupero funzionale: In diversi casi si sono registrati veri e propri miglioramenti delle funzioni motorie e della coordinazione, un evento mai documentato prima nella storia della patologia.

4. Sicurezza e tollerabilità: Il profilo di sicurezza è risultato favorevole per una somministrazione continuativa a lungo termine su pazienti di tutte le fasce d’età.

Come avverrà la distribuzione del farmaco a livello globale

Il farmaco diventerà disponibile negli Stati Uniti già nelle prossime settimane per tutti i pazienti affetti da malattia di Alexander, dall’età pediatrica fino a quella adulta.

Per quanto riguarda la distribuzione e l’accesso al trattamento nel resto del mondo, Ionis Pharmaceuticals ha stretto un accordo di licenza ed esclusiva con l’azienda farmaceutica italiana Recordati. Questa collaborazione garantirà l’avvio delle procedure autoritative presso l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e le altre autorità regolatorie internazionali, consentendo ai pazienti europei e di altri continenti di accedere a questa terapia salvavita nei tempi previsti dalle normative locali.

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