Dinamiche dietro le proteine ​​cruciali nel cancro al seno

Dinamiche dietro le proteine ​​cruciali nel cancro al seno

La molecola del recettore (struttura simile a una stringa in diversi colori) manovra un filamento di DNA (viola). Il dominio di legame del DNA è rosso e rosa, il dominio di legame del ligando è verde e verde acqua e le strutture simili a stringhe che collegano i vari domini possono essere osservate in blu e azzurro. Crediti: Wolynes lab/Rice University
La molecola del recettore (struttura simile a una stringa in diversi colori) manovra un filamento di DNA (viola). Il dominio di legame del DNA è rosso e rosa, il dominio di legame del ligando è verde e verde acqua e le strutture simili a stringhe che collegano i vari domini possono essere osservate in blu e azzurro. Crediti: Wolynes lab/Rice University

Guardare uno spettacolo di marionette può insegnarti qualcosa su come funzionano gli estrogeni nel corpo, secondo gli scienziati della Rice University la cui ricerca potrebbe aprire la porta a nuove strategie per regolare l’ormone, che potrebbe aiutare a prevenire il cancro al seno e altre malattie.

Proprio come un burattinaio manipola le stringhe, un recettore degli estrogeni , una volta che si lega a una molecola ormonale, manipola la sua struttura per accedere a un sito specifico del DNA, dove migliorerà o inibirà l’espressione genica. I recettori degli estrogeni svolgono un ruolo cruciale nel cancro al seno, rendendoli bersagli terapeutici per l’inibizione della crescita tumorale.

Uno studio pubblicato questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences spiega il legame tra la particolare struttura delle proteine ​​alfa del recettore degli estrogeni e il modo in cui questi recettori funzionano a livello molecolare .

“Questa molecola ha due regioni o domini che normalmente non si toccano”, ha detto il fisico teorico della Rice Peter Wolynes, autore corrispondente dello studio. “Invece, sono separati da due strutture simili a stringhe. Il puzzle era, come comunicano tra loro questi due domini? Come viene trasmessa l’informazione che un ormone è legato al dominio che lega il DNA?”

Utilizzando un software chiamato AWSEM che il suo gruppo di ricerca ha sviluppato per prevedere la struttura e la dinamica delle proteine, Wolynes e il suo team di studenti laureati della Rice hanno scoperto che la regolazione degli ormoni del recettore degli estrogeni è controllata da una strategia di comunicazione molecolare precedentemente sconosciuta.

“Per la maggior parte della mia carriera, il punto di vista dominante su come funzionano le molecole proteiche è stato che sono oggetti abbastanza rigidi e che la loro meccanica molecolare implicava interazioni come quelle in macchine semplici, usando leve e cardini. Quindi, è molto strano quando hai queste strutture filanti perché non sembrano funzionare così”, ha detto Wolynes.

La precedente ricerca di Wolynes ha scoperto che le strutture proteiche simili a stringhe possono agire come le braccia di un polpo.

“Il braccio di questo polpo fibroso trova qualcosa, lo afferra e poi si organizza”, ha detto. “Questo è un meccanismo che abbiamo scoperto molto tempo fa e che abbiamo chiamato lancio al volo. È stato visto in molti sistemi”.

Nel caso della proteina del recettore degli estrogeni, il fatto che le diverse aree della molecola siano collegate da due strutture simili a stringhe ha reso difficile spiegare come la regione della molecola che si lega all’ormone, nota come dominio di legame del ligando, comunica con la regione della molecola che si attacca al DNA, o il dominio di legame al DNA.

“Facendo una simulazione della dinamica della molecola, ciò che abbiamo scoperto è che quando il dominio di legame del ligando cambiava struttura, ruotava e spostava le stringhe un po’ più distanti. In tal modo, accorciava le stringhe che lo collegavano al altro dominio, portandolo a stretto contatto con il DNA. Questo è come il modo in cui un burattinaio manipolerebbe una marionetta “, ha detto Wolynes.

“A nostra conoscenza, nessuno ha mai pensato a questa idea che le due stringhe sostanzialmente cooperassero tra loro per funzionare come una marionetta”, ha aggiunto.

Le mutazioni del recettore degli estrogeni sono collegate a numerose altre malattie e tipi di cancro oltre al cancro al seno .

“Si scopre che alcune delle mutazioni che disabilitano il recettore degli estrogeni nei tumori si verificano esattamente in questa regione cardine”, ha detto della regione composta dalle strutture simili a corde. “Questo è qualcosa che ora possiamo iniziare ad analizzare. Pensiamo che darà un’idea alle persone che lavorano sul lato farmacologico sul motivo per cui quella regione nel recettore degli estrogeni è disabilitata in alcuni casi e non in altri”.

Wolynes ha affermato che la scoperta potrebbe aiutare a rimodellare la comprensione di come le molecole dei recettori ormonali funzionano in modo più ampio.

“Pensiamo che questo possa essere un meccanismo funzionale molto comune nella dinamica delle proteine”, ha detto Wolynes. “Ci sono molti altri recettori ormonali che hanno un’organizzazione simile di domini strutturati collegati da stringhe”.

La questione della previsione della struttura delle proteine, a volte chiamata problema del ripiegamento delle proteine, ha attirato molta attenzione negli ultimi anni a causa dello sviluppo di AlphaFold , un sistema di DeepMind derivato dall’intelligenza artificiale di Google che prevede la struttura 3D delle proteine ​​in base alla loro sequenza di amminoacidi. .

Wolynes ha affermato che mentre AlphaFold si concentra sulla previsione della forma particolare in cui si piegherà una proteina, mentre AWSEM, sviluppato e mantenuto dal suo gruppo di ricerca alla Rice e dal chimico del laboratorio dell’Università del Maryland Garegin Papoian , predice sia la forma piegata di una proteina e come si comporterà e interagirà all’interno del suo ambiente molecolare.

“Abbiamo anche fatto abbastanza bene nel famoso concorso di valutazione critica della previsione della struttura proteica , o CASP, in cui AlphaFold ha fatto così bene”, ha detto Wolynes delle capacità di AWSEM.

 

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Accelerazione della guarigione ossea nelle donne in menopausa

Accelerazione della guarigione ossea nelle donne in menopausa

Avccelerazione guarigione ossea in pazienti anziani
Accelerazione guarigione ossea
Credito: Shutterstock

Le donne anziane guariscono le fratture ossee più lentamente degli uomini. Ora un team ha scoperto che una singola somministrazione localizzata di estrogeni a una frattura può accelerare la guarigione nei topi in postmenopausa. I risultati potrebbero avere implicazioni per il modo in cui le fratture nelle donne verranno trattate in futuro.

Oltre 250.000 fratture dell’anca si verificano ogni anno negli adulti di età pari o superiore a 65 anni negli Stati Uniti, tre quarti dei quali sono donne. Entro un anno, tra il 15 e il 36% dei pazienti con frattura dell’anca morirà. Sebbene sbalorditivo, il divario di genere non sorprende dato che più donne che uomini soffrono di osteoporosi, una malattia che indebolisce le ossa. Eppure, solo di recente la comunità scientifica ha spostato la propria attenzione sulla comprensione di questa differenza.

“La maggior parte della ricerca sulle cellule staminali viene condotta su animali maschi. C’è pochissima ricerca che sia stata effettivamente condotta sulle femmine”, ha affermato Charles Chan, Ph.D., membro della Wu Tsai Alliance, assistente professore di chirurgia presso la Stanford University e co- autore senior dell’articolo pubblicato il 30 ottobre su Nature Communications . “La ricerca è attesa da tempo, in particolare la questione del perché le donne guariscono in modo diverso dagli uomini”.

L’osso è un organo vivente che costruisce e ricostruisce costantemente i suoi tessuti. È anche noto che uomini e donne differiscono nel loro sistema immunitario e che il sistema immunitario di una persona deriva dal midollo osseo , il tessuto spugnoso che contiene le cellule staminali .

Quel pensiero ha portato Chan a indagare sulle cellule staminali come potenziale colpevole dei diversi esiti di guarigione. Per determinare se ci sono differenze nelle cellule staminali scheletriche negli uomini rispetto alle donne, Chan ha collaborato con il dottor George Yang, professore di chirurgia presso l’Università dell’Alabama a Birmingham e co-autore senior dello studio.

La loro intuizione ha avuto successo. Hanno scoperto che le cellule staminali scheletriche di topo e umane dipendono dagli estrogeni e che gli estrogeni regolano direttamente la proliferazione ossea a livello delle cellule staminali. Poiché gli estrogeni provengono tipicamente dalle ovaie, il team ha successivamente rimosso chirurgicamente le ovaie nei topi femmina per indurre uno stato simile alla menopausa. Hanno quindi somministrato estrogeni localizzati a un sito di frattura usando quella che è essenzialmente una pillola polverizzata che viene applicata direttamente sulla ferita.

Il team è stato in grado di ripristinare le cellule staminali scheletriche ai livelli basali e aumentare la guarigione nei topi senza ovaie. Sorprendentemente, il team ha dimostrato che gli estrogeni localizzati hanno anche salvato le cellule staminali scheletriche nei topi femmina in post-menopausa naturale. Tuttavia, le fratture nei topi maschi non hanno risposto alla somministrazione di estrogeni. È qui che entra in gioco il dimorfismo sessuale : gli estrogeni funzionano per le cellule staminali scheletriche femminili, ma non per i maschi.

“Si scopre che queste cellule staminali scheletriche maschili non esprimono lo stesso tipo di recettore degli estrogeni delle femmine”, ha aggiunto Chan. “Esprimono il recettore degli estrogeni 1, ma non 2.”

Mentre le iniezioni di estrogeni nelle donne in menopausa possono aiutare a costruire le loro ossa, gli estrogeni iniettati per via sistemica, piuttosto che localmente, danno origine a rischi come il cancro al seno , il cancro alle ovaie e altro ancora.

“Sapere che le cellule staminali scheletriche esprimono effettivamente i recettori stessi ci consente di trovare una strategia alternativa rispetto agli estrogeni sistemici per il trattamento delle fratture ossee “, ha affermato Chan. “Quindi ora se Nana cade e si rompe i fianchi, possiamo rimettere insieme il suo bacino e localmente rilasceremo degli estrogeni per far guarire l’osso.”

I risultati del team potrebbero un giorno aiutare le donne che soffrono di fratture e osteoporosi, nonché informare gli interventi chirurgici di riaffermazione di genere e gli interventi di implantologia dentale. Chan e il suo team sperano di iniziare presto gli studi clinici.

“Tutto questo è molto eccitante”, ha detto Chan. “Penso che le cellule staminali saranno la chiave per permetterci di ottimizzare la guarigione nei pazienti”.

 

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Una scoperta potrebbe spiegare perché le donne hanno maggiori probabilità di contrarre l’Alzheimer

Una scoperta potrebbe spiegare perché le donne hanno maggiori probabilità di contrarre l’Alzheimer

Nelle donne in postmenopausa, la deplezione di estrogeni provoca un aumento eccessivo di ossido nitrico (NO) nel cervello e quindi genera il fattore del complemento S-nitrosilato C3 (SNO-C3). SNO-C3 attiva le cellule microgliali attivate, le cellule immunitarie innate nel cervello, per fagocitare (o "mangiare") le sinapsi neuronali, le connessioni che mediano la segnalazione tra le cellule nervose nel cervello. Questo aberrante processo di biologia chimica provoca la perdita di sinapsi, portando al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer.
Nelle donne in postmenopausa, la deplezione di estrogeni provoca un aumento eccessivo di ossido nitrico (NO) nel cervello e quindi genera il fattore del complemento S-nitrosilato C3 (SNO-C3). SNO-C3 attiva le cellule microgliali attivate, le cellule immunitarie innate nel cervello, per fagocitare (o “mangiare”) le sinapsi neuronali, le connessioni che mediano la segnalazione tra le cellule nervose nel cervello. Questo aberrante processo di biologia chimica provoca la perdita di sinapsi, portando al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer. Credito: Chang-ki Oh e Stuart Lipton, Scripps Research

 

Gli scienziati dello Scripps Research e del Massachusetts Institute of Technology (MIT) hanno trovato un indizio sulla causa molecolare dell’Alzheimer, un indizio che potrebbe anche spiegare perché le donne sono maggiormente a rischio di contrarre la malattia.

Nello studio, riportato il 14 dicembre 2022 su Science Advances , i ricercatori hanno scoperto che una forma particolarmente dannosa e chimicamente modificata di una proteina immunitaria infiammatoria chiamata complemento C3 era presente a livelli molto più alti nel cervello delle donne che erano morte con il malattia, rispetto agli uomini che erano morti con la malattia. Hanno anche dimostrato che gli estrogeni, la cui produzione diminuisce durante la menopausa, normalmente proteggono dalla creazione di questa forma di complemento C3.

“Le nostre nuove scoperte suggeriscono che la modificazione chimica di un componente del sistema del complemento aiuta a guidare l’Alzheimer e può spiegare, almeno in parte, perché la malattia colpisce prevalentemente le donne”, afferma l’autore senior dello studio Stuart Lipton, MD, Ph.D., professore e Step Family Foundation Endowed Chair presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research e neurologo clinico a La Jolla, California.

Lo studio è stato una collaborazione con un team guidato da Steven Tannenbaum, Ph.D., Professore Post Tenure Underwood-Prescott di Ingegneria Biologica, Chimica e Tossicologia al MIT.

L’Alzheimer, la forma più comune di demenza che si verifica con l’invecchiamento, attualmente affligge circa sei milioni di persone solo negli Stati Uniti. È sempre fatale, di solito entro un decennio dall’esordio, e non esiste un trattamento approvato che possa arrestare il processo della malattia, figuriamoci invertirlo. Le carenze dei trattamenti riflettono il fatto che gli scienziati non hanno mai compreso appieno come si sviluppa l’Alzheimer. Gli scienziati inoltre non sanno completamente perché le donne rappresentano quasi i due terzi dei casi.

Il laboratorio di Lipton studia gli eventi biochimici e molecolari che possono essere alla base delle malattie neurodegenerative , compresa la reazione chimica che forma un tipo modificato di complemento C3, un processo chiamato proteina S-nitrosilazione. Lipton e i suoi colleghi avevano precedentemente scoperto questa reazione chimica, che si verifica quando una molecola correlata all’ossido nitrico (NO) si lega strettamente a un atomo di zolfo (S) su un particolare blocco di amminoacidi delle proteine ​​per formare una “proteina SNO” modificata. . Le modificazioni proteiche da parte di piccoli gruppi di atomi come l’NO sono comuni nelle cellule e tipicamente attivano o disattivano una proteina bersagliole funzioni di. Per ragioni tecniche, la S-nitrosilazione è stata più difficile da studiare rispetto ad altre modificazioni proteiche, ma Lipton sospetta che le “tempeste SNO” di queste proteine ​​potrebbero contribuire in modo determinante all’Alzheimer e ad altri disturbi neurodegenerativi.

 

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato nuovi metodi per rilevare la S-nitrosilazione per quantificare le proteine ​​​​modificate in 40 post mortem . Metà dei cervelli provenivano da persone che erano morte di Alzheimer e metà da persone che non l’avevano fatto, e ogni gruppo era diviso equamente tra maschi e femmine.

In questi cervelli, gli scienziati hanno trovato 1.449 diverse proteine ​​che erano state S-nitrosilate. Tra le proteine ​​più spesso modificate in questo modo, ce n’erano diverse già legate all’Alzheimer, compreso il complemento C3. Sorprendentemente, i livelli di S-nitrosilato C3 (SNO-C3) erano più di sei volte più alti nel cervello femminile di Alzheimer rispetto al cervello maschile di Alzheimer.

Il sistema del complemento è una parte evolutivamente più antica del sistema immunitario umano. Consiste in una famiglia di proteine, tra cui C3, che possono attivarsi a vicenda per guidare l’infiammazione in quella che viene chiamata la “cascata del complemento”. Gli scienziati sanno da più di 30 anni che il cervello dell’Alzheimer ha livelli più alti di proteine ​​del complemento e altri marcatori di infiammazione, rispetto ai cervelli neurologicamente normali. Ricerche più recenti hanno dimostrato specificamente che le proteine ​​del complemento possono attivare le cellule immunitarie residenti nel cervello chiamate microglia per distruggere le sinapsi, i punti di connessione attraverso i quali i neuroni si inviano segnali l’un l’altro. Molti ricercatori ora sospettano che questo meccanismo di distruzione delle sinapsi sia alla base almeno in parte del processo della malattia di Alzheimer,

Perché SNO-C3 dovrebbe essere più comune nei cervelli femminili con l’Alzheimer? È stato a lungo dimostrato che l’ormone femminile estrogeno può avere effetti protettivi sul cervello in determinate condizioni; pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che gli estrogeni proteggano specificamente il cervello delle donne dalla nitrosilazione C3-S, e questa protezione si perde quando i livelli di estrogeni diminuiscono drasticamente con la menopausa. Esperimenti con cellule cerebrali umane in coltura hanno supportato questa ipotesi, rivelando che SNO-C3 aumenta quando i livelli di estrogeni (β-estradiolo) diminuiscono, a causa dell’attivazione di un enzima che produce NO nelle cellule cerebrali . Questo aumento di SNO-C3 attiva la distruzione microgliale delle sinapsi.

“Perché le donne hanno maggiori probabilità di contrarre l’Alzheimer è stato a lungo un mistero, ma penso che i nostri risultati rappresentino un pezzo importante del puzzle che spiega meccanicamente la maggiore vulnerabilità delle donne mentre invecchiano”, dice Lipton.

Lui ei suoi colleghi ora sperano di condurre ulteriori esperimenti con composti de-nitrosilanti – che rimuovono la modificazione SNO – per vedere se possono ridurre la patologia nei modelli animali di Alzheimer e infine negli esseri umani.

Hongmei Yang, Haitham Amal, John Wishnok, Sarah Lewis e Steven Tannenbaum del Massachusetts Institute of Technology hanno scritto “Intuizione meccanicistica sulla predominanza femminile nella malattia di Alzheimer basata sull’aberrante proteina S-nitrosilazione del C3″. e Chang-ki Oh, Emily Schahrer, Dorit Trudler, Tomohiro Nakamura e Stuart Lipton, di Scripps Research.

 

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Ossitocina, chimica di amore e socialità

Ossitocina, chimica di amore e socialità

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“L’ossitocina è un ormone prodotto in una delle parti più antiche del cervello che viene rilasciato dall’ipofisi. Questo ormone, spesso chiamato “ormone dell’amore”, ci fa stare bene!
L’ossitocina è un ormone peptidico di 9 aminoacidi prodotto dal nuclei ipotalamici e secreto dalla neuroipofisi.
L’azione principale dell’ossitocina è quella di stimolare le contrazioni della muscolatura liscia dell’utero. Nell’ultimo periodo della gravidanza la responsività dell’utero all’ossitocina aumenta notevolmente e l’ormone esercita un ruolo importante nell’inizio e nel mantenimento del travaglio e del parto.
Durante la gravidanza il progesterone iperpolarizza le cellule del miometrio, sopprimendone l’attività contrattile spontanea. Ciò determina una relativa ineccitabilità e una quiescenza elettrica e meccanica.
Durante il parto l’utero ha un aumento di recettori dell’ossitocina indotto dagli estrogeni e sviluppa la sua massima sensibilità all’ossitocina.
Al momento del parto il fondo uterino espleta la funzione di pacemaker e induce delle contrazioni regolari e coordinate che giungono alla cervice.
L’ormone esogeno viene utilizzato per indurre o aumentare il travaglio in caso di scarsa funzionalità della muscolatura uterina, previa amnioressi: in caso di membrane integre si preferisce il dinoprostone.
Dosi elevate di ossitocina esogena interferiscono col flusso ematico attraverso la placenta e possono determinare ipossia del feto e morte.
Le prostaglandine invece sono vasoattive con azione costrittrice, causano cioè necrosi ischemica, e sono uterotoniche, aumentando, quindi, il tono della muscolatura uterina. In Italia non sono commercializzate se non per l’interruzione di gravidanza.
Altro fondamentale ruolo è quella di stimolo delle cellule dei dotti lattiferi delle mammelle. In tal modo l’ossitocina provoca una contrazione delle cellule muscolari e l’escrezione del latte. Ciò avviene in risposta allo stimolo della poppata.
L’ossitocina viene prodotta in molteplici situazioni sociali: nel favorire il parto e l’allattamento, durante le dolci interazioni tra persone che si amano, nel preludio dell’atto sessuale e nell’orgasmo sia maschile che femminile.I recettori dell’ossitocina si trovano anche nel cervello, nel sistema limbico.
Esperimenti su animali hanno dimostrato l’importanza di tale ormone nell’accoppiamento e nel comportamento nei confronti della prole. Risultano inoltre interessanti recenti studi scientifici che avrebbero dimostrato una correlazione tra maggiore e più efficiente funzionalità dell’encefalo; essa è responsabile per esempio della capacità di empatia e di comprensione dello stato d’animo altrui e di un migliore rapporto con sé e con gli altri con fenomeni di stima ed autostima incrementati (detta anche ormone della fiducia, poiché provoca l’atteggiamento ad essere maggiormente disponibili e cordiali), oltre che un agente biologico dell’innamoramento LA RICERCA, Scienze, Repubblica.it. Per la donna essa regola la funzione uterina e del ciclo mestruale.
Sembra che durante un orgasmo la presenza dell’ormone nel sangue sia presente in una quantità cinque volte superiore rispetto ai livelli normali. L’ormone, una volta liberato sprigiona i suoi effetti benefici: regola la temperatura corporea, controlla la pressione sanguigna, alza le difese immunitarie.
Ma, una delle cose più importanti è che l’ossitocina viene sprigionato, e fa da “collante”, nei legami affettivi che si instaurano tra le persone.
E’ importante stimolare la produzione di ossitocina fin dalla nascita, i genitori hanno un ruolo fondamentale.

Quando un genitore prende in braccio suo figlio dolcemente, o quando lo stringe a sé per consolarlo o quando lo aiuta a superare una difficoltà o quando giocano insieme divertendosi o anche quando il genitore ascolta attivamente le preoccupazioni di suo figlio, la produzione di ossitocina è molto alta.
In ambito psicologico, le terapie relazionali e le terapie corporee, riducono l’angoscia stimolando la produzione di ossitocina.
Infatti queste modalità terapeutiche vanno a compensare la mancanza di relazioni sociali positive che magari la persona in quel momento non sente di avere o non ha.
Un altro modi di liberare ossitocina è attraverso le immagini, addirittura in alcune ricerche si è dimostrato che bambini abbandonati spesso hanno delle allucinazioni positive o dei ricordi sensoriali che ne stimolano la produzione.

Gli effetti positivi dell’ossitocina sono stati scoperti anche grazie a delle ricerche che hanno evidenziato le conseguenze della mancanza dell’ormone in alcuni animali:
iniezioni di ossitocina nel cervello di animali aggressivi, riducono tali comportamenti (Panksepp, 1998). L’ossitocina, infatti, è un neutralizzatore dell’acelcolina che se presente a livelli alti può risultare tossica producendo atteggiamenti aggressivi;
alcuni sperimentatori hanno scatenato un comportamento materno in topi da laboratorio non gravidi, mentre hanno inibito il comportamento materno iniettando nelle stesse zone del cervello delle sostanze che bloccano l’ormone: le mamme topo tendevano a trascurare i piccoli fino a dimenticarsi di recuperarli se si allontanavano.
I topi maschi, privati dell’ormone, tendono invece ad avere disturbi sociali e mostrano amnesia sociale.
Queste scoperte fanno luce anche su alcuni disturbi come l’autismo e la sindrome di Asperger, patologie caratterizzate da una notevole difficoltà in ambito sociale.
In alcune ricerche è stato dimostrato che ragazzi con autismo ad alto funzionamento a cui è stata somministrata ossitocina, non solo aumentavano i significati emotivi del linguaggio ma mostravano anche una riduzione di comportamenti ripetitivi.
Ed ecco che la produzione di ossitocina diventa fondamentale!
La somministrazione di ossitocina avviene per via venosa e intranasale, ma la sicurezza dei trattamenti deve essere ancora accertata prima di passare allo studio su pazienti in età infantile.

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