Diverse condizioni neuropsichiatriche e neuroevolutive, come la schizofrenia, il disturbo bipolare, il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e il disturbo dello spettro autistico (ASD), sono caratterizzate da modelli di comportamento e problematiche associate molto distinti. Sebbene molti studi neuroscientifici passati abbiano cercato di scoprire le basi neurobiologiche specifiche di ciascuna condizione, non è ancora chiaro se condividano marcatori comuni.
I ricercatori dell’Università di Fudan, del King’s College di Londra, dell’Università Paris-Saclay e di altri istituti hanno condotto una delle analisi più complete finora realizzate per esplorare le caratteristiche genetiche e del sistema immunitario comuni alle patologie neuropsichiatriche e neuroevolutive.
Il loro studio, pubblicato su Nature Mental Health , individua tre geni chiave che sembrano mediare i cambiamenti molecolari associati a un maggior rischio di sviluppare sei diverse patologie neuroevolutive, psichiatriche e del sonno.
“I meccanismi biologici alla base dei principali disturbi neuropsichiatrici rimangono in gran parte sconosciuti”, hanno scritto Luheng Qian, Runye Shi e i loro colleghi nel loro articolo.
“Data la frequente associazione tra disregolazione immunitaria e queste patologie, abbiamo utilizzato dati multi-omici derivati dal sangue di adolescenti sani della coorte IMAGEN per identificare biomarcatori e meccanismi transdiagnostici che potrebbero fornire informazioni utili per la diagnosi e il trattamento.”
Scoprire le caratteristiche genetiche e immunitarie dei disturbi psichiatrici.
Qian, Shi e i loro collaboratori hanno analizzato dati biologici ricavati dal sangue di 1.274 adolescenti a cui non era stata diagnosticata alcuna malattia o disturbo mentale. Questi ragazzi sono stati selezionati nell’ambito del progetto IMAGEN, un ampio studio di ricerca europeo che esplora come diversi fattori biologici, psicologici e ambientali durante l’adolescenza influenzino lo sviluppo del cervello e il rischio di sviluppare disturbi mentali.
I ricercatori hanno analizzato i dati raccolti dal progetto IMAGEN per identificare le varianti genetiche associate a specifici modelli di metilazione del DNA e di espressione genica. La metilazione del DNA è un processo mediante il quale i gruppi metilici (marcatori chimici) si legano al DNA delle persone, influenzando l’intensità dell’espressione genica.
“Abbiamo innanzitutto condotto analisi a livello genomico per identificare i polimorfismi a singolo nucleotide associati alla metilazione del DNA e all’espressione genica, e i risultati sono stati replicati in set di dati esterni”, hanno scritto gli autori.
“Questi loci di tratti quantitativi sono stati ulteriormente esplorati attraverso analisi di randomizzazione mendeliana su sei disturbi neuropsichiatrici, portando all’identificazione di 73 siti CpG potenzialmente causali e 62 geni che erano unici per i singoli disturbi o, come nel caso di MRPL2, condivisi tra i disturbi.”
Le analisi dei ricercatori hanno portato all’identificazione di diversi marcatori molecolari, alcuni dei quali unici per specifiche patologie, altri associati a più patologie. Inoltre, hanno permesso al team di scoprire geni che sembrano mediare le modifiche della metilazione del DNA associate a sei diverse patologie: ADHD, ASD, disturbo bipolare, disturbo depressivo maggiore, schizofrenia e insonnia.
“I geni identificati erano significativamente arricchiti in percorsi metabolici legati sia a malattie psichiatriche che autoimmuni, suggerendo un’architettura genomica condivisa tra disturbi autoimmuni e neuropsichiatrici”, hanno scritto gli autori.
“Le analisi di randomizzazione mendeliana in due fasi e di colocalizzazione hanno rivelato potenziali percorsi regolatori transdiagnostici, in cui l’espressione di tre geni (MAD1L1, MRPL2 e HLA-DRB1) mediava gli effetti della metilazione del CpG sulla schizofrenia e sull’insonnia.
“Nello specifico, la metilazione del DNA al sito cg06770790 ha represso l’espressione di MRPL2, che si ritiene sia la causa dell’insonnia e della schizofrenia. Viceversa, l’aumentata espressione di MAD1L1 e HLA-DRB1, indotta dalla metilazione in diversi siti CpG, potrebbe essere la causa della schizofrenia.”
Obiettivi promettenti per i trattamenti futuri
Qian, Shi e i loro colleghi hanno scoperto meccanismi molecolari che sembrano essere comuni a diverse condizioni psichiatriche e neuroevolutive, nonché geni che sembrano essere collegati a condizioni specifiche. Il loro lavoro ha portato all’identificazione di tre geni, chiamati MAD1L1, MRPL2 e HLA-DRB1, che sembrano collegare le alterazioni della metilazione del DNA e i percorsi biologici associati a diverse condizioni.
“I nostri risultati mettono in luce meccanismi molecolari e geni chiave implicati nei disturbi neuropsichiatrici, offrendo nuovi promettenti bersagli per l’intervento terapeutico”, hanno scritto Qian, Shi e i loro colleghi.
Altri ricercatori potrebbero presto basarsi sulle scoperte del team e dedicarsi ad approfondire l’esplorazione dei biomarcatori e dei processi molecolari individuati, valutandone potenzialmente anche il contributo ad altre patologie non considerate in questo studio.
In futuro, questi sforzi potrebbero contribuire allo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici o trattamenti mirati a percorsi biologici comuni a diverse patologie e condizioni.
Abstract
I meccanismi biologici alla base dei principali disturbi neuropsichiatrici rimangono in gran parte sconosciuti. Data la frequente associazione della disregolazione immunitaria con queste patologie, abbiamo utilizzato dati multi-omici derivati dal sangue di 1.274 adolescenti sani della coorte IMAGEN per identificare biomarcatori e meccanismi transdiagnostici che potrebbero fornire informazioni utili per la diagnosi e il trattamento. Abbiamo innanzitutto condotto analisi a livello genomico per identificare i polimorfismi a singolo nucleotide associati alla metilazione del DNA e all’espressione genica, con risultati replicati in set di dati esterni. Questi loci di tratti quantitativi sono stati ulteriormente esplorati attraverso analisi di randomizzazione mendeliana su 6 disturbi neuropsichiatrici (disturbo da deficit di attenzione e iperattività, disturbo dello spettro autistico, disturbo bipolare, disturbo depressivo maggiore, schizofrenia e insonnia), portando all’identificazione di 73 siti CpG potenzialmente causali e 62 geni che erano unici per i singoli disturbi o, come nel caso di MRPL2 , condivisi tra i disturbi. In particolare, i geni identificati erano significativamente arricchiti in percorsi legati sia alle malattie psichiatriche che a quelle autoimmuni, suggerendo un’architettura genomica condivisa tra disturbi autoimmuni e neuropsichiatrici. Analisi di randomizzazione mendeliana in due fasi e di colocalizzazione hanno rivelato potenziali percorsi regolatori transdiagnostici, in cui l’espressione di tre geni ( MAD1L1 , MRPL2 e HLA-DRB1 ) hanno mediato gli effetti della metilazione CpG sulla schizofrenia e sull’insonnia. In particolare, la metilazione del DNA a cg06770790 ha represso MRPL2 , che era presumibilmente causale per l’insonnia ( β = −0,38, P = 1,29 × 10 −4 ) e schizofrenia ( β = −0,38, P = 1 × 10 −4 Al contrario, l’aumentata espressione di MAD1L1 e HLA-DRB1 , indotta dalla metilazione in diversi siti CpG, potrebbe essere causale della schizofrenia. I nostri risultati mettono in luce meccanismi molecolari e geni chiave implicati nei disturbi neuropsichiatrici, offrendo nuovi promettenti bersagli per l’intervento
Luheng Qian et al, Adolescent multi-omics and Mendelian randomization reveal transdiagnostic molecular mechanisms in psychiatric disorders, Nature Mental Health (2026). DOI: 10.1038/s44220-026-00660-2.
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