Un comune farmaco contro la stitichezza mostra una sorprendente capacità di proteggere i reni

I ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università di Tohoku hanno scoperto una possibilità inaspettata che coinvolge un farmaco utilizzato da tempo per trattare la stitichezza. In una sperimentazione clinica, il farmaco lubiprostone sembra rallentare il declino della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale cronica moderata, alimentando le speranze per un approccio completamente nuovo al trattamento delle malattie renali.

“Abbiamo notato che la stitichezza è un sintomo che spesso accompagna la malattia renale cronica e abbiamo deciso di approfondire questo legame”, spiega Abe. “In sostanza, la stitichezza altera il microbiota intestinale, peggiorando la funzionalità renale. Partendo da questo presupposto, abbiamo ipotizzato di poter migliorare la funzionalità renale trattando la stitichezza.”

La sorprendente connessione intestino-reni

I medici si sono concentrati sempre più su quello che i ricercatori chiamano “asse intestino-rene”, ovvero la complessa relazione tra i batteri intestinali e la salute renale. Le persone affette da malattia renale cronica spesso soffrono di stitichezza e squilibri del microbiota intestinale, che possono contribuire all’infiammazione e all’accumulo di composti nocivi nell’organismo.

Precedenti ricerche avevano suggerito che migliorare la salute intestinale potesse contribuire a proteggere i reni, ma le prove sugli esseri umani erano ancora limitate. Per approfondire questa ipotesi, i ricercatori hanno avviato uno studio clinico multicentrico di fase II, noto come LUBI-CKD TRIAL, in nove istituti medici in Giappone.

Lo studio ha coinvolto 150 pazienti affetti da malattia renale cronica di grado moderato. I partecipanti hanno ricevuto lubiprostone o un placebo, consentendo agli scienziati di confrontare l’effetto del trattamento sulla funzionalità renale nel tempo.

I risultati hanno sorpreso i ricercatori. I pazienti che hanno ricevuto dosi di lubiprostone pari a 8 µg o 16 µg hanno mostrato un declino più lento della funzionalità renale rispetto a quelli del gruppo placebo. La funzionalità renale è stata misurata utilizzando la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), uno degli indicatori più utilizzati per valutare la salute renale.

I ricercatori hanno riferito che l’effetto protettivo sembrava essere dose-dipendente, il che significa che dosi più elevate erano associate a maggiori benefici. Il gruppo trattato con 16 µg ha mostrato una preservazione particolarmente promettente dei segnali di funzionalità renale durante il periodo di sperimentazione di 24 settimane.

Come un farmaco contro la stitichezza potrebbe proteggere i reni

Gli scienziati hanno quindi indagato sul perché il farmaco sembrasse giovare ai reni.

La loro analisi ha evidenziato cambiamenti nel microbiota intestinale. Il lubiprostone ha aumentato la produzione di spermidina, un composto naturale legato a una più sana attività mitocondriale. I mitocondri sono spesso descritti come le centrali energetiche delle cellule perché generano l’energia necessaria al loro corretto funzionamento.

I ricercatori hanno scoperto che una migliore funzionalità mitocondriale può contribuire a proteggere il tessuto renale da ulteriori danni. Hanno inoltre identificato cambiamenti nei percorsi batterici collegati alla produzione di poliammine, fornendo ulteriori prove del fatto che i microbi intestinali possono influenzare direttamente la salute dei reni.

È interessante notare che il trattamento non ha ridotto in modo significativo alcune tossine uremiche che gli scienziati si aspettavano inizialmente di modificare. Al contrario, i benefici a livello renale sembrano essere più strettamente legati al rimodellamento del microbiota e al supporto mitocondriale. Questa scoperta potrebbe rivoluzionare il modo in cui i ricercatori concepiscono il trattamento della malattia renale cronica in futuro.

Perché i ricercatori sono entusiasti dei risultati

Lo studio ha suscitato interesse perché il lubiprostone è già un farmaco approvato per la stitichezza cronica, il che potrebbe accelerare il suo futuro utilizzo clinico rispetto allo sviluppo di un farmaco completamente nuovo da zero.

I ricercatori ritengono inoltre che la scoperta possa avere implicazioni che vanno oltre le malattie renali. Poiché la disfunzione mitocondriale è coinvolta in molte malattie croniche, gli scienziati stanno valutando se approcci simili mirati all’intestino potrebbero in futuro essere utili anche per altre patologie.

Il team di ricerca sta ora pianificando studi di Fase 3 più ampi per confermare se i benefici si mantengano in popolazioni di pazienti più vaste. Gli scienziati sono anche alla ricerca di biomarcatori che possano prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento.

Sebbene siano ancora necessarie ulteriori ricerche, i risultati hanno dato nuovo impulso a un settore della medicina in rapida espansione, incentrato sul legame tra batteri intestinali, produzione di energia cellulare e progressione delle malattie croniche. Per le persone affette da malattia renale cronica, anche un modesto rallentamento del declino della funzionalità renale potrebbe potenzialmente ritardare la dialisi e migliorare la qualità della vita.

Astratto

La malattia renale cronica (MRC) è una condizione potenzialmente letale e la stitichezza rappresenta un fattore di rischio progressivo. Abbiamo valutato le variazioni delle tossine uremiche, della funzionalità renale e la sicurezza del lubiprostone, un attivatore selettivo dei canali del cloro, in pazienti con MRC. In questo studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in nove centri in Giappone, 150 pazienti con MRC di stadio IIIb-IV hanno ricevuto lubiprostone (8 o 16 microgrammi) o placebo per 24 settimane. L’endpoint primario era la variazione dei livelli di indossil solfato. Gli endpoint secondari includevano altre tossine uremiche e marcatori della funzionalità renale. Il lubiprostone non ha modificato i livelli di tossine uremiche, ma ha migliorato o preservato la velocità di filtrazione glomerulare stimata e la sua pendenza nel gruppo trattato con 16 microgrammi. Eventi gastrointestinali di entità lieve-moderata si sono verificati nei gruppi trattati con placebo e con 16 microgrammi. L’analisi multiomica ha rivelato che il lubiprostone modula la via metabolica dell’agmatina nel microbiota intestinale e aumenta i livelli di spermidina, migliorando così la funzione mitocondriale renale. Il lubiprostone rappresenta un’opzione terapeutica finora sconosciuta e sicura per mitigare il declino della funzione renale nella malattia renale cronica.