Un comune farmaco per l’asma potrebbe disattivare il “meccanismo” tumorale legato alla resistenza all’immunoterapia.

Un farmaco ampiamente utilizzato per trattare l’asma e le allergie potrebbe anche contribuire a combattere i tumori aggressivi, secondo un nuovo studio della Northwestern Medicine che ha scoperto come i tumori si appropriano dei comuni globuli bianchi per eludere l’immunoterapia.

I risultati ottenuti su topi e tessuti umani indicano una nuova e pratica strategia per migliorare il trattamento di tumori difficili da curare, come il carcinoma mammario triplo negativo , dove l’immunoterapia spesso fallisce.

Lo studio è stato pubblicato su Nature Cancer .

Al centro della scoperta c’è una molecola chiamata CysLTR1, nota soprattutto per il suo ruolo nell’asma e nell’infiammazione. I farmaci che la bloccano, come il montelukast (anche chiamato Singulair), vengono prescritti da decenni per il trattamento dell’asma.

In questo studio, gli scienziati della Northwestern University hanno scoperto che molti tumori sfruttano il gene CysLTR1 per resistere alle terapie. Nello specifico, hanno scoperto che i tumori ingannano il sistema immunitario, inducendolo a favorire la propria crescita attraverso l’aumento di un gruppo di globuli bianchi chiamati neutrofili. E questo processo, hanno scoperto, è controllato dalla molecola CysLTR1, che agisce come un interruttore di accensione/spegnimento.

“Quando abbiamo disattivato questo interruttore, geneticamente o con farmaci già esistenti, non solo abbiamo rallentato la crescita del tumore, ma abbiamo anche aiutato il sistema immunitario a recuperare la sua capacità di combattere il cancro”, ha affermato l’autore senior dello studio, il dottor Bin Zhang, professore di immunologia oncologica presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine.

Modalità di conduzione dello studio

Zhang e colleghi hanno combinato esperimenti su modelli murini, cellule immunitarie umane e campioni di tumori umani con l’analisi di ampi set di dati di pazienti affetti da cancro.

Gli studi sui topi includevano modelli di tumore al seno triplo negativo, melanoma, tumore ovarico, tumore al colon e tumore alla prostata. Gli scienziati hanno rimosso geneticamente il gene CysLTR1 oppure lo hanno bloccato utilizzando farmaci come il montelukast.

In diversi modelli murini, il blocco di questa via di segnalazione ha rallentato la crescita del tumore, migliorato la sopravvivenza e ripristinato la risposta all’immunoterapia. Ciò ha funzionato anche in tumori che avevano già smesso di rispondere al trattamento.

Il team di Zhang ha inoltre analizzato le cellule immunitarie umane e ha scoperto, ancora una volta, che il blocco di CysLTR1 impediva la formazione di neutrofili immunosoppressori.

“È importante sottolineare che, invece di limitarci a rimuovere questi globuli bianchi dannosi, siamo stati in grado di riprogrammarli trasformandoli in cellule che supportano la risposta immunitaria”, ha spiegato Zhang. “Ciò significa che non stiamo semplicemente prendendo di mira il cancro, ma stiamo rieducando un tipo di cellule immunitarie, abbondanti nell’organismo, a combattere nuovamente il tumore.”

Infine, analizzando campioni di tumori umani e set di dati pubblici sul cancro, gli scienziati hanno trovato ulteriori prove del ruolo cruciale di CysLTR1 nella promozione della crescita tumorale. Hanno scoperto che i pazienti con una maggiore attività di CysLTR1 tendevano ad avere una sopravvivenza peggiore e una risposta più scarsa all’immunoterapia in diverse tipologie di cancro.

Studi clinici

Poiché i farmaci che bloccano il CysLTR1, come il montelukast, sono già approvati dalla FDA, i risultati potrebbero rapidamente essere trasferiti alla sperimentazione clinica sui pazienti.

“Potremmo essere in grado di testarlo rapidamente e in sicurezza sui pazienti oncologici per migliorare l’immunoterapia. Soprattutto nei tumori aggressivi, come il carcinoma mammario triplo negativo, dove c’è urgente bisogno di nuove opzioni”, ha affermato Zhang.

“I prossimi passi consistono nel confermare questo meccanismo nei pazienti, identificare chi ne trarrà maggior beneficio, ottimizzare l’uso di questi farmaci, soprattutto in combinazione con l’immunoterapia, e avviare studi clinici attentamente progettati”

La mielopoiesi “d’emergenza” si verifica solitamente per facilitare la progressione della neoplasia. I neutrofili immunosoppressori, anche chiamati cellule soppressorie mieloidi polimorfonucleate, sono potenti mediatori dell’immunosoppressione e della promozione tumorale. In questo studio dimostriamo che l’induzione dipendente da STAT3 del recettore 1 dei leucotrieni cisteinilici (CysLTR1), che svolge un ruolo chiave nell’asma e in altre condizioni infiammatorie, sostiene la mielopoiesi d’emergenza che promuove la crescita tumorale. L’ablazione genetica e l’inibizione farmacologica di CysLTR1 riducono la crescita tumorale con un potenziamento dell’immunità antitumorale. L’effetto antitumorale dell’inibizione di CysLTR1 è legato al rimodellamento trascrittomico della granulopoiesi e alla riprogrammazione dei neutrofili verso un fenotipo immunitario antitumorale; questo processo richiede i distinti fattori di trascrizione MXD1 e NFE2 per determinare in modo specifico l’impegno e la differenziazione dei progenitori mieloidi in associazione con la sintesi de novo controllata del contenuto dei granuli. Il targeting di CysLTR1 con antagonisti clinicamente disponibili supera la resistenza all’anti-PD1 in diversi modelli tumorali murini. Questi risultati, pertanto, aprono la strada a una rapida traslazione degli inibitori di CysLTR1 mirati alla granulopoiesi di emergenza e svelano una nuova strategia di “disarmamento” programmato dei neutrofili per migliorare l’immunoterapia del cancro.

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