I ricercatori della MUSC stanno affrontando la MASH, o steatoepatite associata a disfunzione metabolica, una malattia del fegato che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. È anche una delle principali cause di trapianto di fegato, eppure le opzioni terapeutiche rimangono limitate.
Un nuovo studio pubblicato su npj Metabolic Health and Disease suggerisce che il formoterolo, un farmaco ampiamente utilizzato per l’asma, potrebbe potenzialmente offrire una via terapeutica completamente diversa. Il formoterolo è un agonista del recettore beta-2 adrenergico che viene prescritto da decenni per dilatare le vie aeree in condizioni come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Il lavoro è iniziato in modo insolito, nel corso di una ricerca sui reni. I ricercatori inizialmente hanno testato il formoterolo su modelli murini di danno renale per determinare se il farmaco potesse migliorare il danno associato al diabete. Durante questi esperimenti, che hanno avuto successo e sono stati pubblicati sull’American Journal of Physiology-Renal Physiology nel 2024, hanno notato qualcosa che non avevano previsto: i topi che avevano ricevuto il farmaco sembravano avere anche meno grasso nel fegato.
“In modo piuttosto inaspettato, abbiamo scoperto che anche il danno epatico si è invertito”, ha affermato Joshua Lipschutz, MD, direttore della Divisione di Nefrologia e titolare della Cattedra Arthur Williams in Nefrologia. È anche l’autore dello studio, condotto in collaborazione con Jessica Hartman, Ph.D., e Don Rockey, MD, presso la MUSC. Brennan Winkler, dottorando del laboratorio Lipschutz, e Kristina Stayer, dottoranda del laboratorio Hartman, sono stati co-primi autori.
Questa scoperta inaspettata ha dato il via a una seconda linea di ricerca incentrata specificamente sul fegato e sulla possibilità che la stessa via metabolica beta-2 potesse influenzare le malattie metaboliche in più organi.
Cosa ha scoperto lo studio
Per verificare questa ipotesi, il team ha utilizzato un modello murino con dieta ricca di grassi, progettato per riprodurre la MASH. Nello studio successivo, il trattamento con formoterolo è stato associato alla regressione della steatosi epatica.
“Questo ha effettivamente invertito la patologia a diversi livelli”, ha affermato Lipschutz.
Lo studio ha inoltre esplorato i meccanismi sottostanti che potrebbero contribuire a spiegare questi cambiamenti. Sono stati riscontrati indizi che suggeriscono che il farmaco potrebbe influenzare il modo in cui le cellule producono e utilizzano energia.
“Sembrava che il formoterolo stesse riparando il danno aumentando la biogenesi mitocondriale”, ha spiegato. “In pratica, stimola i mitocondri a funzionare meglio.”
A complemento dei risultati, il team ha condotto un’analisi retrospettiva su pazienti a cui erano già stati prescritti beta-2 agonisti per patologie respiratorie. In questi dati reali, l’uso di questi farmaci è risultato associato a tassi significativamente inferiori di diverse gravi complicanze epatiche, tra cui la cirrosi e la mortalità per tutte le cause.
Perché questo è importante per il trattamento della MASH
La MASH è la forma progressiva di steatosi epatica e rappresenta lo stadio in cui l’accumulo di grasso inizia a causare un danno epatico progressivo. Nel tempo, ciò può portare a fibrosi, cirrosi, insufficienza epatica e, in ultima analisi, alla necessità di un trapianto. La sua prevalenza è in aumento a livello globale, parallelamente all’incremento dell’obesità e del diabete di tipo 2, il che rende la MASH una delle malattie epatiche più urgenti in termini di impatto a lungo termine sulla salute pubblica.
“Quando abbiamo iniziato lo studio, non esistevano farmaci approvati per il trattamento della MASH”, ha affermato Lipschutz.
Attualmente sono disponibili due terapie approvate, resmetirom e semaglutide, che possono migliorare i parametri epatici, ma la loro efficacia rimane solo moderata e presentano effetti collaterali.
“Tutti i farmaci attualmente disponibili per la nefropatia diabetica rallentano solo la progressione della malattia, ma non ne invertono il danno. Questo farmaco, invece, ha effettivamente invertito il danno a livello istologico, ultrastrutturale e funzionale”, ha osservato Lipschutz.
Il formoterolo è già un farmaco consolidato, utilizzato da anni per l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, con un profilo di sicurezza ben definito. Se i suoi effetti metabolici venissero confermati nell’uomo, questa comprovata efficacia accelererebbe significativamente il percorso verso ulteriori sviluppi e sperimentazioni.
“Se si può riutilizzare qualcosa di approvato e già impiegato in sicurezza, questo è un po’ il nostro sogno come medici-scienziati”.
Perché il primo studio clinico si concentra sulle malattie renali
Sebbene l’articolo si concentri sulla MASH, lo studio attualmente in corso di Lipschutz sta reclutando pazienti con nefropatia diabetica. Tuttavia, dato che l’incidenza della MASH nei pazienti con nefropatia diabetica supera il 60%, questo studio consentirà ai ricercatori di determinare anche l’effetto del formoterolo sulla MASH, poiché entrambe le condizioni derivano dalla stessa disfunzione metabolica di base e sono tra le complicanze più comuni e potenzialmente letali del diabete.
“Quindi si tratta di uno studio due in uno”, ha affermato.
I dati disponibili per entrambe le malattie offrivano incoraggiamento per andare avanti: “In entrambi i casi, c’erano dati retrospettivi sull’uomo che suggerivano che questo approccio potesse funzionare”.
Cosa succederà dopo?
Prima che il formoterolo possa essere considerato un trattamento per la MASH o la nefropatia diabetica, restano ancora diverse questioni importanti da chiarire. I nuovi risultati relativi al fegato si basano in gran parte su modelli murini, mentre i dati sull’uomo sono di tipo osservazionale e mostrano associazioni piuttosto che rapporti di causa-effetto.
“Non tutto ciò che funziona sui topi funziona sugli esseri umani”, ha sottolineato Lipschutz.
I ricercatori devono ancora affrontare questioni pratiche, tra cui quale sarebbe la dose più efficace per le malattie metaboliche, se la somministrazione per via inalatoria sarà sufficiente ad avere un effetto sul fegato o sui reni negli esseri umani e quanto duraturi potrebbero essere gli eventuali benefici nel tempo.
“Nessun farmaco è completamente sicuro. Dico sempre ai miei pazienti: ‘Qualsiasi cosa abbastanza potente da fare del bene può anche fare del male'”, ha affermato Lipschutz.
Lo studio clinico a cui Lipschutz e il suo team stanno attualmente partecipando è progettato per iniziare a rispondere a questi interrogativi. Se tale studio produrrà risultati incoraggianti, potrebbe aprire la strada a un nuovo trattamento sia per la nefropatia diabetica che per la MASH.
“Se fosse possibile curarli con un farmaco riproposto, relativamente sicuro ed economico, sarebbe davvero un’ottima cosa”, ha aggiunto.
Per ora, lo studio mette in luce la possibilità che un farmaco per l’asma in uso da decenni possa avere un potenziale inesplorato come terapia metabolica, illustrando come a volte la ricerca in un campo possa aprire le porte a un altro.
La MASH è una delle principali cause di trapianto di fegato. In questo studio, abbiamo indagato il formoterolo, un agonista del recettore β2 adrenergico a lunga durata d’azione (LABA), nella MASH. Topi trattati con una dieta ricca di grassi (HFD) per sedici settimane hanno sviluppato steatosi epatica e sono stati trattati con formoterolo o veicolo per quattro settimane. La steatosi si è in gran parte risolta in seguito al trattamento con formoterolo. Per indagare il meccanismo, abbiamo valutato la biogenesi mitocondriale e abbiamo riscontrato che nei topi HFD trattati con formoterolo rispetto al veicolo: i livelli di PGC1α e i componenti della catena di trasporto degli elettroni erano significativamente più elevati; il numero di mitocondri era aumentato; e i lipidi erano diminuiti. Cellule epatiche umane HepaRG sono state quindi esposte ad acidi grassi liberi e/o formoterolo. Il formoterolo ha attenuato l’accumulo di lipidi e aumentato la respirazione basale e massima legata all’ATP. Infine, un’analisi retrospettiva di 59.644 pazienti con MASH ha mostrato che i pazienti che assumevano LABA avevano meno complicanze della malattia epatica avanzata e una mortalità inferiore. Nel loro insieme, questi dati suggeriscono la possibilità che i LABA, in particolare il formoterolo, possano rappresentare un nuovo trattamento per la MASH.
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