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Un composto a base di rame ha ripristinato la capacità del cervello di eliminare le proteine tossiche associate all’Alzheimer, riducendo drasticamente l’accumulo di amiloide e migliorando la memoria negli esperimenti di laboratorio. I risultati indicano la possibilità di una nuova strategia terapeutica con tempi di approvazione accelerati, poiché il farmaco è già stato testato sull’uomo per altre patologie neurologiche. Immagine Crediti: AI/TheSolver.It
I ricercatori della Monash University hanno individuato un nuovo approccio promettente per combattere il morbo di Alzheimer. In studi di laboratorio, hanno scoperto che un farmaco a base di rame non solo riduce l’accumulo di proteine tossiche legate alla malattia, ma migliora anche la memoria spaziale a lungo termine.
I risultati, pubblicati su ACS Chemical Neuroscience , suggeriscono che il composto Cu(ATSM) potrebbe contribuire a ripristinare un’importante funzione della barriera emato-encefalica. Riparando un sistema chiave per l’eliminazione delle scorie metaboliche, il trattamento potrebbe aprire la strada a nuove terapie mirate alla disfunzione neurovascolare, un fattore determinante nella malattia di Alzheimer.
Riparare il sistema di smaltimento dei rifiuti del cervello
La malattia di Alzheimer è associata all’accumulo di beta-amiloide, una proteina tossica che si accumula gradualmente nel cervello. In condizioni normali, queste proteine vengono trasportate fuori dal cervello e nel flusso sanguigno attraverso la barriera emato-encefalica.
Una parte fondamentale di questo processo si basa su proteine di trasporto specializzate note come pompe P-glicoproteina (P-gp). Nelle persone affette da Alzheimer, queste pompe diventano molto meno efficaci, riducendo la capacità del cervello di eliminare le scorie dannose e consentendo l’accumulo di beta-amiloide.
Il dottor Jae Pyun, autore principale dello studio e ricercatore presso il Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) specializzato in somministrazione, distribuzione e dinamica dei farmaci, ha affermato che il trattamento agisce migliorando la funzionalità dei vasi sanguigni cerebrali, con conseguente riduzione dei livelli di proteine tossiche e benefici cognitivi misurabili.
“Questo è il primo studio a dimostrare che il Cu(ATSM) può aumentare del 24,1% l’abbondanza delle pompe di eliminazione P-gp in un modello di Alzheimer, collegando di fatto la riparazione della barriera emato-encefalica a una riduzione delle proteine tossiche e a un miglioramento della funzione cognitiva”, ha affermato il dottor Pyun.
“Migliorando il funzionamento delle pompe neuronali, il cervello può finalmente eliminare le scorie accumulate. Nell’arco di 56 giorni, il trattamento ha ridotto la beta-amiloide tossica del 42% e migliorato l’apprendimento spaziale di quasi il 44%.”
Un farmaco candidato già esistente si dimostra promettente
Il professor Joseph Nicolazzo, autore senior e direttore del Centro per l’ottimizzazione dei farmaci candidati presso il MIPS, ha affermato che il farmaco potrebbe passare alla fase di sperimentazione sull’uomo in tempi relativamente brevi, poiché è già stato sottoposto a test di sicurezza per altre patologie neurologiche.
“Il Cu(ATSM) è un composto di rame con proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive che è già giunto alla fase di sperimentazione clinica per patologie come il morbo di Parkinson e la SLA”, ha affermato il professor Nicolazzo.
“Dato che la riduzione del carico di amiloide ha dimostrato clinicamente di migliorare gli esiti funzionali, questi risultati preclinici supportano fortemente la logica di testare questo farmaco nelle fasi iniziali sintomatiche della malattia di Alzheimer.”
Come fa il cervello a smaltire le proteine?
Sebbene il trattamento abbia ridotto significativamente i livelli di beta-amiloide, i ricercatori stanno ancora lavorando per determinare esattamente come queste proteine lascino il cervello dopo la riparazione della barriera emato-encefalica.
Il team ritiene che i benefici del farmaco possano estendersi oltre il ripristino delle pompe P-gp. Sospettano che il Cu(ATSM) possa anche potenziare l’attività della microglia, le cellule immunitarie del cervello, aiutandole a consumare e scomporre le placche amiloidi tossiche.
Le ricerche future si concentreranno sull’identificazione dei percorsi precisi che consentono a queste proteine di spostarsi dal cervello al flusso sanguigno. Secondo i ricercatori, i risultati forniscono un forte supporto per ulteriori indagini sulle terapie a base di biometalli come il Cu(ATSM) come potenziali trattamenti per la disfunzione dei vasi sanguigni e la perdita di memoria associate alla malattia di Alzheimer.
Cresce il bisogno di nuove terapie per l’Alzheimer.
Il morbo di Alzheimer e altre forme di demenza continuano a rappresentare una grave sfida per la salute globale. In Australia, la demenza ha recentemente superato le malattie coronariche, diventando la principale causa di morte del Paese.
Con l’invecchiamento della popolazione e il continuo aumento dei decessi correlati alla demenza, i ricercatori affermano che la ricerca di trattamenti efficaci in grado di rallentare o prevenire il declino cognitivo rimane una priorità urgente.
Lo studio è stato condotto dal dottor Jae Pyun e ha visto la partecipazione dei coautori Pranav Runwal, Oliver Fuller, Casey Egan, il professor Mark Febbraio, la professoressa associata Jennifer Short e il professor Joseph Nicolazzo del Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, insieme al dottor Asif Noor, Celeste Mawal, al professor Paul Donnelly e alla professoressa Ashley Bush dell’Università di Melbourne.
Abstract
La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa diffusa, caratterizzata dall’accumulo di peptidi beta-amiloide (Aβ) nel cervello. La glicoproteina P (P-gp), un trasportatore di efflusso chiave a livello della barriera emato-encefalica (BBB), svolge un ruolo cruciale nella rimozione dell’Aβ. Utilizzando il modello murino APP/PS1 di AD familiare, questo studio ha indagato l’effetto del diacetil bis(4-metil-3-tiosemicarbazone) di rame (Cu(ATSM)) sull’abbondanza e la funzione della P-gp a livello della microvascolatura cerebrale, nonché i relativi effetti sulla rimozione dell’Aβ esogena, sul carico di amiloide cerebrale e sulla funzione cognitiva. Rispetto ai topi APP/PS1 di 10 mesi trattati con veicolo, Cu(ATSM) (30 mg/kg/giorno per 56 giorni) ha ripristinato l’abbondanza di P-gp microvascolare cerebrale (24,1%) e le concentrazioni di Cu (229,8%) e ha ridotto significativamente le concentrazioni corticali cerebrali di Aβ42 umano (hAβ42) (42,1%) nei topi APP/PS1. Il trattamento con Cu(ATSM) ha portato a una tendenza verso una migliore clearance cerebrale (11,9%) di 125 I-Aβ42 iniettato nella corteccia cerebrale di topi APP/PS1 rispetto a topi APP/PS1 trattati con veicolo. È importante sottolineare che il trattamento con Cu(ATSM) ha portato a un miglioramento significativo (43,8% p = 0,0087) dell’apprendimento e della memoria spaziale a lungo termine nei topi APP/PS1, valutati mediante il paradigma del labirinto di Barnes. L’analisi mediante spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente ha rivelato un aumento delle concentrazioni di Cu nelle frazioni arricchite di microvasi cerebrali. Nei topi APP/PS1, Cu(ATSM) ha ripristinato l’abbondanza di P-gp microvascolare cerebrale, che era associata a una riduzione di hAβ42 corticale e ha migliorato la memoria spaziale a lungo termine, indicando un coinvolgimento del bersaglio neurovascolare accompagnato da una riduzione dell’amiloide e da benefici comportamentali. Insieme alla comprovata penetrazione della barriera emato-encefalica e alla valutazione in corso di sicurezza e tollerabilità nelle popolazioni neurodegenerative, questi risultati propongono Cu(ATSM) come una potenziale applicazione terapeutica della modulazione dei biometalli mirata alla disfunzione neurovascolare e al carico di Aβ nella malattia di Alzheimer.
Immagine Tradotta in Italiano Credito: TheSolver.it
Approfondimenti
Cu(ATSM) Restores Blood–Brain Barrier Abundance of P-Glycoprotein and Improves Cognitive Function in the APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer’s Disease ACS Chemical Neuroscience
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