Uno studio clinico di fase 1, condotto da un team internazionale di ricercatori e pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha rilevato che setidegrasib, un farmaco sperimentale per la terapia mirata, progettato per eliminare una proteina chiave che favorisce lo sviluppo del cancro, chiamata KRAS G12D, mostra un’incoraggiante attività iniziale in pazienti affetti da tumori avanzati al polmone e al pancreas.
La terapia ha ridotto le dimensioni dei tumori in alcuni pazienti e ha rallentato la progressione della malattia, rappresentando un potenziale passo avanti per i tumori con poche opzioni di trattamento mirato.
Setidegrasib è progettato per attaccare una mutazione nota come KRAS G12D, che favorisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. A differenza della maggior parte delle terapie mirate, che agiscono bloccando una proteina che promuove il cancro, setidegrasib degrada e rimuove la proteina KRAS anomala dall’interno delle cellule tumorali.
La mutazione KRAS G12D è una delle più comuni cause genetiche dell’adenocarcinoma duttale pancreatico, presente in circa il 40% dei pazienti. Si riscontra anche in circa il 5% dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Nonostante la sua diffusione, la mutazione KRAS G12D è stata storicamente considerata estremamente difficile da trattare, poiché la struttura della proteina rende difficile il legame efficace dei farmaci ad essa.
Sebbene siano state recentemente sviluppate terapie per una mutazione correlata, la KRAS G12C , al momento non esistono trattamenti approvati per la KRAS G12D, il che rappresenta un’importante esigenza insoddisfatta per i pazienti affetti da questi tumori.
Lo studio clinico di Fase I è stato condotto in 28 centri di cinque paesi e ha coinvolto 203 pazienti i cui tumori erano già progrediti dopo precedenti trattamenti. I ricercatori hanno testato dosi crescenti di setidegrasib per valutarne la sicurezza e i primi segni di attività, e hanno identificato 600 mg una volta alla settimana somministrati per via endovenosa come dose raccomandata per ulteriori studi, sulla base della sicurezza, dell’attività del farmaco e dei primi segni di efficacia.
La terapia ha dimostrato una precoce attività antitumorale sia nel carcinoma polmonare avanzato che in quello pancreatico. Tra i 66 pazienti (45 con carcinoma polmonare e 21 con carcinoma pancreatico) che hanno ricevuto la dose di 600 mg:
- Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, il 36% dei pazienti ha manifestato una riduzione delle dimensioni del tumore e il tempo mediano prima della progressione della malattia è stato di circa 8,3 mesi.
- Nell’adenocarcinoma duttale pancreatico, il 24% dei pazienti ha mostrato una riduzione del tumore, con una sopravvivenza globale mediana di 10,3 mesi nei pazienti sottoposti a trattamenti intensivi.
Il trattamento è stato generalmente ben tollerato. Sebbene reazioni correlate all’infusione, come eruzioni cutanee, prurito e nausea, siano state comuni, questi effetti sono stati per lo più di lieve o moderata entità e gestibili con le terapie di supporto standard.
Le analisi di laboratorio hanno inoltre dimostrato che setidegrasib è efficace nel ridurre i livelli della proteina KRAS G12D nei tumori, nonché nel diminuire la quantità di DNA tumorale circolante nel sangue, suggerendo una forte attività biologica contro il bersaglio previsto.
Cosa significa questo per i pazienti
“Questi sono segnali precoci ma significativi in tumori per i quali le opzioni di trattamento mirato sono state scarse”, ha affermato l’autore senior dello studio, il dottor Jonathan Goldman, professore clinico di scienze della salute presso il Dipartimento di Medicina della David Geffen School of Medicine dell’UCLA e ricercatore presso l’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
“Se confermato da studi successivi, questo approccio potrebbe rappresentare un cambiamento più ampio nella terapia del cancro, passando da farmaci che inibiscono le proteine tumorali a farmaci che le eliminano.”
Sono in fase di sviluppo nuovi studi clinici per confermare i benefici del setidegrasib rispetto ai trattamenti attualmente disponibili per il cancro al pancreas e al polmone. Sono inoltre in fase di studio altre terapie che agiscono rimuovendo le proteine che favoriscono la crescita tumorale dall’interno delle cellule tumorali, estendendo potenzialmente questo approccio ad altri tipi di cancro.
Jonathan Goldman è anche direttore delle sperimentazioni cliniche in oncologia toracica presso l’UCLA, direttore associato dello sviluppo iniziale dei farmaci e presidente uscente del Consorzio per il cancro al polmone dell’Università della California.
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