Un farmaco sperimentale riduce le dimensioni dei tumori renali in stadio avanzato e debella il cancro in un paziente.

Un nuovo studio clinico di Fase I fornisce la prova di principio per una potenziale terapia contro i tumori resistenti ai trattamenti, in particolare il tumore al rene. Nel nuovo studio, pubblicato su Cell Reports Medicine , i ricercatori hanno testato un nuovo tipo di immunoterapia su individui affetti da diversi tipi di cancro.

In un sottogruppo di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali a cellule chiare in stadio avanzato, la forma più comune e aggressiva di tumore renale, il farmaco è riuscito a ridurre – e in un paziente a eliminare completamente – il tumore.

“Abbiamo studiato una popolazione di pazienti molto difficile da trattare”, afferma David Braun, MD, Ph.D., professore assistente di medicina (oncologia medica), patologia e urologia, titolare della cattedra Louis Goodman e Alfred Gilman a Yale e autore principale dello studio. “Il fatto che questo farmaco si sia dimostrato clinicamente attivo e abbia portato ad alcune risposte è davvero incoraggiante.”

Che cos’è l’immunoterapia?

Le cellule tumorali sono abilissime nell’eludere il sistema immunitario. Ma le terapie emergenti sfruttano il potere delle nostre difese naturali per combattere i tumori. Immaginate un’auto piena di cellule immunitarie che si dirige verso un tumore.

Esistono diversi modi per aiutare queste cellule a raggiungere l’invasore nel modo più rapido e preciso possibile: si può aggiungere un volante, premere l’acceleratore o togliere il piede dal freno.

Secondo Braun, le nuove immunoterapie, ovvero i trattamenti che aiutano il sistema immunitario a combattere i tumori in modo più efficace, rientrano ciascuna in uno di questi tre gruppi. Gli inibitori dei checkpoint immunitari e altre nuove immunoterapie, come quella oggetto di questo studio, appartengono all’ultima categoria.

Quando ci si ammala, il corpo intensifica la risposta del sistema immunitario per combattere gli agenti patogeni. “Ma non è auspicabile che il sistema immunitario rimanga sempre in uno stato di iperattività, perché in tal caso si verificano tutti gli effetti negativi di un sistema immunitario iperattivo, come infiammazione o malattie autoimmuni”, spiega Braun, membro dello Yale Cancer Center.

“Quindi, in definitiva, l’obiettivo è che il sistema immunitario ritorni al suo stato di ‘riposo’.”

Il nostro corpo, quindi, possiede anche dei freni naturali che regolano la risposta immunitaria. Tuttavia, il cancro può eludere il nostro sistema immunitario dirottando questi freni, tenendoli premuti in modo che le cellule immunitarie non possano attaccare efficacemente il tumore. Alcune immunoterapie, come quella studiata in questo caso, agiscono per curare il cancro contribuendo a sbloccare questi freni.

I primi inibitori dei checkpoint immunitari hanno cambiato il modo in cui i medici trattano il cancro e stanno aiutando le persone affette da forme di cancro precedentemente incurabili a vivere più a lungo. Tuttavia, sebbene queste terapie siano ormai standard per diversi tipi di cancro, non risultano ancora efficaci per molti pazienti.

“Con gli attuali inibitori dei checkpoint immunitari ‘standard’, credo che ci troviamo a un punto di svolta”, spiega Braun.

“Il carcinoma renale in stadio avanzato era un tempo una malattia uniformemente mortale, quindi il fatto che questi farmaci stiano aiutando le persone a vivere generalmente molto più a lungo e potenzialmente anche a guarire un piccolo numero di persone è davvero importante. Ma questo entusiasmo deve essere bilanciato dalla realtà che, nel 2026, la stragrande maggioranza delle persone con carcinoma renale metastatico morirà ancora a causa della malattia.”

Sono necessari studi scientifici e clinici su questa malattia per aiutare i ricercatori a sviluppare versioni nuove e migliorate di queste terapie, afferma Braun, che si occupa principalmente di tumori renali e dirige un laboratorio che studia le immunoterapie.

L’inibitore di HPK1 tratta con successo il cancro al rene

La chinasi progenitrice ematopoietica 1 (HPK1) è uno dei meccanismi di freno del sistema immunitario ed è presente in diversi tipi di cellule immunitarie, tra cui i linfociti T. Studi su modelli animali hanno dimostrato che la rimozione, o “inattivazione”, dell’HPK1 nelle cellule immunitarie aiuta gli animali a generare risposte immunitarie più forti contro il cancro.

“In realtà, inibire l’HPK1 con un farmaco si è rivelato molto difficile perché, innanzitutto, non si trova sulla superficie della cellula, dove è possibile legarla con un anticorpo e bloccarla, e in secondo luogo, la molecola è strutturalmente molto simile ad altre importanti proteine ​​cellulari, quindi è stato difficile sviluppare un farmaco che blocchi solo l’HPK1 e non le altre molecole simili”, afferma Braun. “In definitiva, è stato difficile individuare un bersaglio efficace.”

Nel loro nuovo studio, Braun e il suo team hanno testato un nuovo farmaco progettato per penetrare nelle cellule immunitarie e disattivare l’HPK1. Tra il 2021 e il 2024 hanno reclutato oltre 100 pazienti affetti da diversi tipi di cancro, molti dei quali avevano già manifestato una progressione della malattia dopo molteplici trattamenti precedenti. Si tratta di una delle prime volte in cui gli scienziati hanno testato questo inibitore dell’HPK1 sugli esseri umani.

“Prima di iniziare lo studio, non si sapeva quale tipo di cancro avrebbe risposto, o se qualcuno avrebbe risposto”, afferma Braun.

Uno degli obiettivi principali di una sperimentazione clinica di Fase I è valutare la sicurezza di nuovi farmaci e identificare un dosaggio tollerabile. I ricercatori hanno somministrato ai partecipanti una dose bassa del farmaco, aumentandola gradualmente fino alla comparsa di effetti collaterali, identificando così la dose massima ancora sicura.

“Per gli studi di Fase I, l’obiettivo principale è stabilire se esiste un dosaggio sicuro”, afferma Braun. “Oltre a questo, dimostrare una certa attività clinica è un passo incoraggiante.”

Tra i tipi di cancro studiati, l’attività clinica è stata osservata in particolare nei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali a cellule chiare (ccRCC).

Tra i 22 partecipanti affetti da questo tipo di tumore, tutti precedentemente sottoposti a trattamenti standard per il cancro al rene e con progressione della malattia, il farmaco ha eliminato completamente la malattia in un individuo e ridotto le dimensioni del tumore in altri due. In altri tre partecipanti, il tumore è rimasto stabile per molti mesi e in un individuo fino a 25 mesi.

“E si tratta di pazienti che sono stati sottoposti a numerosi trattamenti precedenti”, afferma Braun. “Hanno ricevuto diverse terapie, in alcuni casi tre, quattro o cinque tipi di trattamento diversi, e il cancro è progredito attraverso ognuno di essi.”

Hanno inoltre valutato se il farmaco raggiungesse effettivamente l’HPK1 all’interno delle cellule T. Utilizzando campioni di sangue dei pazienti, hanno sviluppato un test che misurava gli indicatori biologici dell’inibizione dell’HPK1. Questo approccio ha confermato che il farmaco inibiva con successo il suo bersaglio.

Inoltre, il team ha prelevato campioni bioptici dei tumori dai partecipanti prima e dopo l’inizio del trattamento. I campioni hanno mostrato un aumento di determinate popolazioni di cellule immunitarie nel tumore dopo il trattamento. “Questo farmaco sta facendo ciò che ci aspettavamo, sia a livello biologico che molecolare”, afferma Braun.

Il team non è certo del motivo per cui il farmaco sia risultato più efficace nel carcinoma renale a cellule chiare. “Non siamo riusciti a individuare una ragione specifica per cui il carcinoma renale in particolare sia sensibile a questo farmaco”, afferma Braun. “È ancora una questione aperta e sono necessari ulteriori studi per capire se questo approccio possa essere utile anche per altri tipi di cancro.”

Storicamente, i medici hanno considerato incurabili molti tumori in stadio avanzato, ovvero quelli che si sono diffusi ad altre parti del corpo. Le immunoterapie indicano che un giorno i medici potrebbero essere in grado di curare tumori precedentemente incurabili.

“Ma abbiamo ancora molta strada da fare per passare dalla dimostrazione di fattibilità alla diffusione di questa pratica”, afferma Braun.

“Attraverso studi di laboratorio e clinici, speriamo di fare progressi. Passo dopo passo, come comunità scientifica, ci avvicineremo sempre di più alle immunoterapie in grado di controllare il cancro e persino di guarire un numero maggiore di persone.”

 

 

Introduzione

Le terapie immunomodulanti, tra cui gli anticorpi diretti contro la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1), il suo ligando PD-L1 e l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), hanno migliorato significativamente gli esiti clinici nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. Queste terapie agiscono potenziando le funzioni delle cellule T, amplificando l’attività delle cellule effettrici o aumentando le dimensioni e la diversità delle popolazioni di cellule T antitumorali. Nonostante il loro impatto trasformativo, le risposte agli inibitori dei checkpoint immunitari sono limitate a un sottogruppo di pazienti e spesso possono mancare di durabilità a causa di archetipi di resistenza immunitaria definiti. Ad esempio, nei pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) in stadio avanzato, la maggior parte di essi manifesta una progressione della malattia con gli inibitori dei checkpoint immunitari (CPI) di prima linea. Si ipotizza che il microambiente tumorale (TME) si trasformi in uno stato di maggiore immunosoppressione, caratterizzato dalla perdita di antigeni sufficienti e adeguati, da cellule T disfunzionali e dalla mancanza di infiammazione del TME, rendendo così questi tumori resistenti agli inibitori dei checkpoint immunitari (CPI).Queste difficoltà sottolineano la necessità di terapie immunomodulatorie con meccanismi d’azione in grado di superare l’immunosoppressione e di intensificare ed estendere le risposte cliniche.

HPK1 è una serina/treonina chinasi e membro della famiglia MAP4K, un gruppo di proteine ​​che regolano processi fisiologici come la trasduzione del segnale cellulare, comprese le risposte immunitarie. HPK1 agisce come un regolatore intracellulare chiave, funzionando prevalentemente come modulatore a feedback negativo in seguito alla stimolazione dei recettori delle cellule T, delle cellule B e delle cellule dendritiche (DC).

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