Un farmaco sperimentale si dimostra promettente nel contrastare gli effetti dannosi dell’ipertensione su reni e cuore nei topi.

L’ipertensione arteriosa colpisce quasi una persona su otto in tutto il mondo e il suo impatto va ben oltre il valore indicato da un misuratore di pressione. Può danneggiare silenziosamente il cuore, i reni e il cervello, rappresentando una delle maggiori minacce per la salute prevenibili a livello globale.

Per decenni, due meccanismi biologici si sono distinti come principali cause dell’ipertensione: l’iperattività del sistema nervoso simpatico, responsabile di oltre la metà dei casi di ipertensione essenziale nell’uomo, e il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), il sistema ormonale su cui agiscono la maggior parte dei farmaci antipertensivi standard.

Un recente studio pubblicato su Communications Biology si è concentrato su un potenziale fattore scatenante che spesso viene trascurato: l’infiammazione.

Questo studio ha verificato se il composto 17b (Cmpd17b), un farmaco che agisce sui recettori dei formilpeptidi (FPR), responsabili della risposta infiammatoria delle cellule immunitarie, potesse riparare i danni già causati a vasi sanguigni e reni da ipertensione e infiammazione croniche.

Nei topi con pressione alta, Cmpd17b ha abbassato la pressione arteriosa media di 6 mmHg. Il farmaco non ha avuto alcun effetto nei topi con pressione sanguigna normale, il che è una buona notizia perché suggerisce che Cmpd17b potrebbe agire solo quando la pressione sanguigna è troppo alta, piuttosto che abbassarla indiscriminatamente. L’effetto si è sviluppato gradualmente, senza un calo improvviso dopo la somministrazione del farmaco. Il trattamento ha anche ridotto le cicatrici renali, spesso causate da una prolungata ipertensione.

Prendere di mira i meccanismi di guarigione dell’infiammazione

L’ipertensione, o pressione alta, si verifica quando la pressione nei vasi sanguigni è troppo elevata, causando una pressione eccessiva del sangue contro le pareti delle arterie. Questo costringe il cuore a lavorare di più per mantenere la circolazione sanguigna. Nel tempo, questa pressione costante, unitamente a cambiamenti ormonali e infiammazioni, può danneggiare il cuore, i reni e i vasi sanguigni, che sono strettamente collegati e si influenzano reciprocamente.

Ridurre l’infiammazione per proteggere gli organi è da tempo un obiettivo dei medici, ma i farmaci antinfiammatori convenzionali hanno un costo. Sopprimono l’intero sistema immunitario, rendendo le persone vulnerabili alle infezioni.

In questo studio, i ricercatori si sono concentrati sulla fase di guarigione dell’infiammazione e sugli interruttori biologici che la controllano: i recettori FPR, localizzati sulle cellule immunitarie, sulle cellule cardiache e sulle cellule renali.

A tal fine, hanno optato per Cmpd17b, un farmaco che si lega ai recettori FPR e che ha dimostrato di ridurre l’infiammazione cardiaca e le alterazioni tissutali dannose dopo un infarto. Il team si è proposto di verificare se Cmpd17b potesse calmare l’ipertensione neurogena, una forma di pressione alta causata principalmente da un sistema nervoso simpatico iperattivo, e contribuire alla guarigione degli organi colpiti.

I ricercatori hanno diviso 45 topi maschi, tutti di 12 settimane di età, in quattro gruppi. I topi normali (BPN/3J) hanno ricevuto una soluzione di controllo inattiva o Cmpd17b, mentre i topi ipertesi (BPH/2J) hanno ricevuto la soluzione di controllo o Cmpd17b. Durante i 28 giorni dello studio, i ricercatori hanno monitorato costantemente la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e l’attività fisica dei topi.

Durante l’ultima settimana, le ecografie hanno mostrato l’efficacia della contrazione e del pompaggio del sangue da parte del cuore, nonché lo spessore e la flessibilità dei principali vasi sanguigni. I ricercatori hanno anche esaminato il cuore, i reni e i vasi sanguigni per individuare la presenza di fibrosi, ovvero l’accumulo di tessuto cicatriziale rigido causato da danni cronici.

Il farmaco ha ridotto la pressione arteriosa media nei topi ipertesi, con il massimo effetto ipotensivo durante la fase buia (attiva) del ciclo giornaliero dei topi, quando la loro pressione sanguigna raggiunge naturalmente il picco.

Il Cmpd17b ha ridotto significativamente la formazione di cicatrici nei reni e la cicatrizzazione del collagene nell’aorta, l’arteria principale del corpo, e nel ventricolo sinistro, la principale camera di pompaggio del cuore. Il farmaco ha inoltre avuto un effetto di ricostruzione tissutale, più marcato nei reni rispetto agli altri organi studiati.

Le riparazioni sono state più efficaci nelle arterie.

L’ipertensione può rendere le grandi arterie spesse e rigide. Al termine del periodo di studio, i ricercatori hanno osservato che Cmpd17b ha riparato direttamente questo danno nell’aorta. Ha reso l’aorta il 37% più flessibile e ha ridotto lo spessore della parete aortica del 22%.

Tuttavia, il farmaco non ha migliorato la funzione di pompaggio del cuore né ha ripristinato completamente la funzionalità dei vasi sanguigni più piccoli. L’ipertensione è spesso definita una condizione silenziosa perché i danni possono accumularsi per anni senza sintomi evidenti.

Questi risultati avvalorano l’ipotesi che l’agonismo del recettore FPR possa rappresentare una strategia terapeutica in grado sia di abbassare la pressione sanguigna che di invertire la fibrosi negli organi colpiti. Tuttavia, si tratta di studi preclinici preliminari promettenti, non di un trattamento pronto per i pazienti. Per raggiungere tale obiettivo saranno necessari modelli animali più ampi e studi clinici sull’uomo prima che Cmpd17b possa essere approvato per l’uso clinico.

Abstract

L’infiammazione e l’iperattività simpatica contribuiscono al danno d’organo associato all’ipertensione. Abbiamo precedentemente dimostrato che il targeting dei recettori dei formilpeptidi (FPR), che regolano e risolvono l’infiammazione, previene il danno cardiovascolare nell’ipertensione preclinica. In questo studio, abbiamo indagato se l’agonista dei FPR Cmpd17b possa invertire il rimodellamento renovascolare nell’ipertensione essenziale conclamata. Topi adulti con pressione sanguigna normale (BPN/3 J) e con pressione alta (BPH/2 J) hanno ricevuto Cmpd17b (50 mg/kg/giorno, per via intraperitoneale) per 28 giorni, con monitoraggio continuo della pressione sanguigna tramite radiotelemetria. La funzione cardiaca e vascolare è stata valutata mediante ecografia e il rimodellamento strutturale nel ventricolo sinistro, nel rene e nel sistema vascolare è stato quantificato mediante sequenziamento dell’RNA. Cmpd17b ha ridotto selettivamente la pressione sanguigna nei topi BPH/2 J e ha migliorato la distensibilità aortica senza alterare la funzione cardiaca. Cmpd17b ha ridotto la deposizione di collagene in diversi organi, in particolare nel rene. Il sequenziamento dell’RNA ha rivelato una sovraregolazione specifica del rene Serpina1e e Igfbp2 , normalizzati da Cmpd17b. Questi risultati identificano l’agonismo del FPR come una promettente strategia terapeutica per abbassare la pressione sanguigna e invertire la fibrosi renovascolare.

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