Un gene chiamato KLF5 potrebbe essere un fattore chiave nella diffusione del cancro al pancreas, ma non nel modo in cui gli scienziati si aspettavano. Invece di mutare il DNA, riprogramma il modo in cui i geni vengono attivati e disattivati, favorendo la crescita dei tumori e la loro invasione di nuove aree. I ricercatori hanno scoperto che svolge un ruolo importante nelle cellule metastatiche e controlla persino altri geni legati alla progressione del cancro. Questa scoperta apre la strada a nuove terapie mirate al “sistema di controllo” epigenetico del cancro.
Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine hanno identificato un gene che sembra svolgere un ruolo fondamentale nella diffusione del cancro al pancreas. Nelle cellule coltivate in laboratorio, è stato scoperto che il gene KLF5 (fattore Krueppel-like 5) alimenta la crescita e l’invasione tumorale non modificando la sequenza del DNA, bensì rimodellando l’organizzazione e le modificazioni chimiche del DNA stesso. Questi cambiamenti epigenetici controllano l’attivazione e la disattivazione dei geni.
“Le alterazioni epigenetiche sono sottovalutate come una delle principali vie di sviluppo e di alimentazione della crescita delle metastasi tumorali”, afferma Andrew Feinberg, MD, professore emerito Bloomberg presso le facoltà di medicina, ingegneria e sanità pubblica della Johns Hopkins University.
Feinberg e i suoi colleghi Nel 2017 avevano già riportato che la forma più comune di cancro al pancreas presenta diffuse alterazioni epigenetiche nei tumori primari. Queste alterazioni, piuttosto che nuove mutazioni del DNA, sembravano essere alla base della capacità del tumore di diffondersi in tutto il corpo.
Le ultime scoperte, pubblicate sulla rivista Molecular Cancer e in parte finanziate dai National Institutes of Health, si basano su studi precedenti e indicano nuove possibilità di trattamento.
Uno studio CRISPR individua un gene chiave nel cancro.
Per identificare i geni più importanti per la crescita delle cellule tumorali, il team di ricerca ha utilizzato CRISPR, una tecnologia di editing genetico in grado di disattivare selettivamente i geni. Silenziando sistematicamente i geni, gli scienziati hanno osservato quali avessero il maggiore impatto nel rallentare o arrestare la crescita delle cellule tumorali.
Tra tutti i geni analizzati, KLF5 si è distinto. Ha mostrato l’effetto più marcato nel promuovere la crescita e la diffusione delle cellule tumorali metastatiche. Nei campioni prelevati dai pazienti, 10 su 13 individui affetti da tumore al pancreas hanno evidenziato livelli più elevati di attività di KLF5 in almeno una metastasi rispetto al tumore primario.
KLF5 controlla l’impacchettamento del DNA e l’attività genica.
Ulteriori esperimenti hanno confermato che KLF5 influenza la compattezza dell’impacchettamento del DNA all’interno delle cellule. Questo impacchettamento svolge un ruolo cruciale nel determinare quali geni sono attivi e quali rimangono silenziati.
I ricercatori hanno scoperto che anche piccoli aumenti nell’attività di KLF5 possono incrementare significativamente la capacità di una cellula tumorale di crescere e diffondersi. “Questo potrebbe suggerire che, per sviluppare trattamenti per le metastasi del cancro al pancreas, non sia necessario disattivare completamente il gene per ottenere un effetto positivo”, afferma Feinberg. Aggiunge inoltre che diversi farmaci sperimentali progettati per colpire KLF5 sono già in fase di sviluppo.
Ulteriori geni collegati alla diffusione del cancro
Lo studio ha inoltre dimostrato che KLF5 regola altri geni, tra cui NCAPD2 e MTHFD1, ma solo nelle cellule tumorali pancreatiche metastatiche, non nelle cellule tumorali primarie coltivate in laboratorio. Questi geni sono noti come geni modificatori epigenetici perché influenzano l’attività genica aggiungendo gruppi chimici al DNA e alterandone la struttura.
“Stiamo fornendo ulteriori prove a sostegno dell’ipotesi che le metastasi tumorali non siano causate da mutazioni aggiuntive nel tumore primario, bensì da ulteriori cambiamenti epigenetici che consentono al cancro di prosperare e crescere”, afferma la prima autrice Kenna Sherman, studentessa di dottorato presso il programma di Genetica Umana e Genomica della Johns Hopkins University. “KLF5 sembra essere un gene chiave che guida tali cambiamenti e influenza una via di segnalazione genica nota per controllare l’invasione e la capacità di resistere ai trattamenti.”
Gruppo di finanziamento e ricerca
Questa ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health (CA54358, R01HG010889, R01HG013409, T32GM148383), da un accordo di licenza Celgene e da una donazione degli amici e della famiglia di Jasmine Lampadarios.
Tra gli altri studioti che hanno contribuito figurano Masahiro Maeda, Weiqiang Zhou, Jiaqi Cheng, Yuta Nihongaki, Adrian Idrizi, Rakel Tryggvadottir, Oscar Camacho, Michael Koldobskiy, Barbara Slusher e Hongkai Ji della Johns Hopins; Xingbo Shang e Andre Levchenko dell’Università di Yale; e Jimin Min e Anirban Maitra del NYU Langone Health.
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