Gli scienziati hanno identificato uno specifico circuito cerebrale che sembra svolgere un ruolo fondamentale nell’ansia, nei comportamenti simili alla depressione e nell’isolamento sociale. Ancor più sorprendente, hanno scoperto che ripristinare l’equilibrio all’interno di questo circuito era sufficiente a invertire molti di questi comportamenti nei topi.
La ricerca è stata condotta da Juan Lerma e dal suo team presso il laboratorio di Fisiologia Sinaptica dell’Istituto di Neuroscienze (IN), un centro congiunto del Consiglio Nazionale delle Ricerche spagnolo (CSIC) e dell’Università Miguel Hernández (UMH) di Elche. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista iScience .
Una regione cerebrale chiave collegata ai disturbi emotivi
Lo studio si è concentrato sull’amigdala, una regione del cervello che contribuisce a regolare emozioni come la paura e l’ansia. I ricercatori hanno scoperto che un particolare gruppo di neuroni all’interno di quest’area può esercitare una forte influenza sul comportamento emotivo e sociale.
“Sapevamo già che l’amigdala era coinvolta nell’ansia e nella paura, ma ora abbiamo identificato una popolazione specifica di neuroni la cui attività squilibrata è di per sé sufficiente a innescare comportamenti patologici”, spiega Lerma.
Per condurre l’indagine, il team ha utilizzato topi geneticamente modificati che producevano livelli insolitamente elevati del gene Grik4. Questa modifica ha aumentato il numero di recettori del glutammato GluK4, rendendo alcuni neuroni più eccitabili del normale.
Il modello murino è stato originariamente sviluppato dallo stesso laboratorio nel 2015. Questi animali mostrano comportamenti simili all’ansia e all’isolamento sociale, tratti spesso associati a condizioni come l’autismo e la schizofrenia.
Ristabilire l’equilibrio e invertire l’ansia
Gli scienziati hanno quindi preso di mira i neuroni in una parte dell’amigdala nota come amigdala basolaterale. Normalizzando l’attività del gene Grik4 in questa regione, hanno ripristinato la comunicazione con i neuroni inibitori nell’amigdala centrolaterale, chiamati neuroni a scarica regolare.
Gli effetti furono drammatici.
“Quel semplice aggiustamento è stato sufficiente a invertire i comportamenti legati all’ansia e al deficit sociale, il che è notevole”, afferma Álvaro García, primo autore dello studio.
Per misurare l’impatto, il team ha combinato registrazioni elettrofisiologiche con test comportamentali comunemente utilizzati per valutare ansia, depressione e interazione sociale nei roditori. Questi test esaminano comportamenti come la propensione a esplorare spazi aperti e l’interesse verso topi sconosciuti.
Utilizzando tecniche di ingegneria genetica e virus modificati, i ricercatori hanno corretto selettivamente lo squilibrio neuronale nell’amigdala basolaterale. Hanno quindi osservato miglioramenti sia nell’attività cerebrale che nel comportamento.
I risultati vanno oltre un singolo modello genetico
I ricercatori volevano anche scoprire se lo stesso meccanismo potesse essere coinvolto nell’ansia in senso più ampio.
Per verificare questa ipotesi, hanno applicato lo stesso intervento a topi selvatici che mostravano naturalmente livelli di ansia elevati. Il trattamento ha ridotto l’ansia anche in questi animali.
“Questo convalida le nostre scoperte e ci dà la certezza che il meccanismo che abbiamo identificato non sia esclusivo di uno specifico modello genetico, ma possa rappresentare un principio generale di come queste emozioni vengono regolate nel cervello”, aggiunge Lerma.
Il risultato suggerisce che il percorso neurale identificato nello studio potrebbe far parte di un sistema più universale coinvolto nella regolazione emotiva.
Nuove possibilità per trattamenti mirati
Non tutti i sintomi sono migliorati dopo l’intervento. I topi hanno continuato a mostrare deficit nella memoria di riconoscimento degli oggetti, il che indica che altre regioni cerebrali potrebbero contribuire a determinati aspetti di questi disturbi.
I ricercatori indicano aree come l’ippocampo come possibili fattori contribuenti che non sono stati influenzati dal trattamento.
Ciò nonostante, i risultati offrono una direzione promettente per le terapie future.
“Prendere di mira questi specifici circuiti neurali potrebbe diventare una strategia efficace e più mirata per il trattamento dei disturbi affettivi”, conclude il ricercatore.
Lo studio è stato finanziato dall’Agenzia statale spagnola per la ricerca (AEI) – Ministero spagnolo della scienza, dell’innovazione e delle università, dal Programma di eccellenza Severo Ochoa per i centri di ricerca presso l’Istituto di neuroscienze CSIC-UMH, dal Fondo europeo di sviluppo regionale (FESR) e dalla Generalitat Valenciana attraverso i programmi PROMETEO e CIPROM.
Riepilogo
Ansia e depressione sono disturbi psichiatrici molto diffusi, i cui meccanismi neurali sono ancora poco compresi. L’amigdala, in particolare la sua iperattività, è fortemente implicata nell’ansia. I topi che sovraesprimono il gene Grik4 mostrano ansia, depressione, deficit sociali e un’alterata eccitabilità dell’amigdala, che induce uno squilibrio nei circuiti di output. Per analizzare il ruolo di specifiche popolazioni di neuroni dell’amigdala, abbiamo creato topi con copie extra di Grik4 e alleli nativi floxati. Abbiamo normalizzato selettivamente il dosaggio di Grik4 nelle cellule piramidali dell’amigdala basolaterale (BLA) tramite iniezione stereotassica di AAV-CRE-GFP, utilizzando AAV-GFP come controllo. Le registrazioni elettrofisiologiche dall’amigdala centrolaterale (CeL) hanno rivelato che la normalizzazione di Grik4 ha ripristinato la forza sinaptica nei neuroni a scarica regolare, ma non in quelli a scarica tardiva. A livello comportamentale, questo intervento ha invertito ansia, depressione e deficit sociali, ma non le alterazioni della memoria di riconoscimento degli oggetti. Questi risultati evidenziano il ruolo cruciale dei neuroni CeL a scarica regolare nei disturbi affettivi e suggeriscono che intervenire sulla loro attività potrebbe offrire nuove strategie per il trattamento dell’ansia e della depressione.
Materials provided by Universidad Miguel Hernandez de Elche. Note: Content may be edited for style and length.
Alvaro García, M. Isabel Aller, Ana V. Paternain, Juan Lerma. Central role of regular firing neurons of centrolateral amygdala in affective behaviors. iScience, 2025; 28 (6): 112649 DOI: 10.1016/j.isci.2025.112649
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