Quasi 30 anni fa, i ricercatori scoprirono nel polline di segale due molecole insolite che sembravano rallentare la crescita dei tumori negli studi sugli animali. Nonostante i risultati promettenti, la ricerca si arenò perché gli scienziati non riuscirono a determinare l’esatta struttura tridimensionale delle molecole.
Ora, i chimici della Northwestern University hanno risolto questo mistero di lunga data. Costruendo le molecole da zero in laboratorio, hanno confermato per la prima volta le strutture precise dei secalosidi A e B.
Grazie a una mappa molecolare precisa, i ricercatori possono ora studiare come questi composti del polline di segale, proveniente da un cereale ampiamente coltivato per i suoi chicchi, interagiscono con il sistema immunitario. Tale conoscenza potrebbe in futuro contribuire allo sviluppo di nuovi approcci per il trattamento del cancro.
I risultati sono stati pubblicati sul Journal of the American Chemical Society .
“In studi preliminari, altri ricercatori avevano scoperto che il polline di segale poteva aiutare diversi modelli animali a eliminare i tumori attraverso un meccanismo sconosciuto e non tossico”, ha affermato Karl A. Scheidt della Northwestern University, che ha guidato lo studio. “Ora che abbiamo confermato la struttura di queste molecole, possiamo individuare il principio attivo, ovvero la parte della molecola responsabile dell’effetto. Questo rappresenta un punto di partenza promettente per creare versioni migliorate di queste molecole, che potrebbero potenzialmente fornire spunti per nuove terapie contro il cancro.”
Scheidt è professore di chimica presso il Weinberg College of Arts and Sciences della Northwestern University e professore a titolo onorifico di farmacologia presso la Feinberg School of Medicine della stessa università. È inoltre membro del Chemistry of Life Processes Institute e del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
Il ruolo della natura nella scoperta di farmaci
Molti farmaci importanti hanno le loro radici nella natura. Gli scienziati studiano da tempo piante, funghi e microbi alla ricerca di composti che possano ispirare nuove terapie.
La morfina, un potente antidolorifico, deriva dal papavero da oppio. Il taxolo, un importante farmaco chemioterapico, fu isolato per la prima volta dal tasso del Pacifico. Le statine, che aiutano ad abbassare il colesterolo e a ridurre il rischio di malattie cardiache, hanno origine dai funghi.
“I prodotti naturali non sono necessariamente farmaci efficaci di per sé, ma rappresentano un ottimo punto di partenza”, ha affermato Scheidt. “Possiamo trarre ispirazione dai prodotti naturali e utilizzare la chimica per creare versioni migliori, biodisponibili per via orale, in grado di resistere al metabolismo e di agire sui bersagli desiderati.”
Il polline di segale potrebbe presto entrare a far parte di questa lista. L’estratto di polline di segale è già venduto come integratore alimentare che molte persone utilizzano per favorire la salute della prostata. Tuttavia, gli scienziati non lo hanno ancora trasformato in un trattamento farmacologico. Un ostacolo importante è stata la mancanza di una chiara comprensione della struttura tridimensionale delle molecole.
Risolvere un enigma molecolare lungo decenni
Le tecniche tradizionali, inclusa la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare avanzata, non erano in grado di determinare con precisione la disposizione delle parti chiave delle molecole. Di conseguenza, gli scienziati hanno trascorso decenni a dibattere tra due possibili modelli strutturali.
Entrambe le versioni contenevano gli stessi atomi collegati nello stesso modo e condividevano la stessa forma complessiva. La differenza consisteva nel fatto che una regione critica esisteva come immagine speculare in ciascun modello. Anche questa sottile variazione può influenzare drasticamente il modo in cui una molecola interagisce con i bersagli biologici e se produce un effetto biologico.
“È come con le mani”, ha detto Scheidt. “Sono immagini speculari l’una dell’altra, ma per ognuna serve un guanto diverso. Se avessi due guanti per la mano sinistra, non funzionerebbe perché le mani non possono essere sovrapposte l’una all’altra.”
Costruire le molecole da zero
Per risolvere l’incertezza, il team della Northwestern si è affidato alla sintesi totale, un processo in cui i ricercatori costruiscono una molecola naturale passo dopo passo in laboratorio.
Il lavoro si è rivelato eccezionalmente difficile perché i secalosidi A e B contengono al loro interno un anello a 10 membri estremamente raro e altamente tensionato. Questa struttura fortemente compressa è notoriamente difficile da assemblare.
I ricercatori hanno superato il problema creando innanzitutto un anello più grande e flessibile. Successivamente, hanno innescato una reazione chimica che lo ha convertito in un unico passaggio nell’anello più piccolo e teso desiderato.
Dopo aver prodotto entrambe le versioni proposte delle molecole, il team le ha confrontate con campioni estratti dal polline di segale. Solo una corrispondeva perfettamente, consentendo ai ricercatori di identificare in modo definitivo le strutture corrette.
“Abbiamo dimostrato di poter produrre il nucleo di questo prodotto naturale”, ha affermato Scheidt. “Ora stiamo cercando potenziali collaboratori nel campo dell’immunologia che possano aiutarci a tradurre questa scoperta in un possibile risultato clinico.”
Lo studio, intitolato “Sintesi e conferma strutturale dei secalosidi A e B”, è stato finanziato dal National Institute of General Medical Science, dal Chemistry of Life Processes Institute Lambert Fellowship e dalla National Science Foundation.
Abstract
I secalosidi A e B sono una coppia di glicosidi isolati dal polline di segale ( Secale cereale ) che mostrano attività antitumorale in vivo contro diverse linee cellulari tumorali. Si è ipotizzato che il meccanismo d’azione sottostante sia di tipo immunomodulatore. Tuttavia, le loro strutture chimiche tridimensionali sono rimaste ambigue per quasi 30 anni, ostacolando ulteriori indagini biologiche. Riportiamo la determinazione strutturale definitiva dei secalosidi, ottenuta mediante sintesi totale. La formazione del bis-lattone a dieci membri altamente tensionato e del nucleo indanico ha richiesto lo sviluppo di una strategia di contrazione dell’anello in fase avanzata, resa possibile da un inedito accoppiamento enolato ossidativo transanulare. La nostra assegnazione strutturale e il percorso di sintesi forniscono una base per esplorare il meccanismo d’azione molecolare e la relazione struttura-attività dei secalosidi A e B.
Copyright © 2025 American Chemical Society
Immagine Tradotta in Italiano Credito: TheSolver.it
Materiale fornito dalla Northwestern University . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Yunchan Nam, Anthony T. Tam, Troy E. Reynolds, Diego N. Rojas, Jonathan A. Brekan, Sneha Sil, Karl A. Scheidt. Synthesis and Structural Confirmation of Secalosides A and B. Journal of the American Chemical Society, 2025; 148 (1): 86 DOI: 10.1021/jacs.5c18864
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