Un nuovo e potente sistema di mappatura corporea basato sull’intelligenza artificiale ha rivelato che l’obesità può danneggiare silenziosamente i nervi facciali, e non solo il metabolismo.

Lo studio ha inoltre identificato modelli molecolari simili nei tessuti umani, suggerendo che importanti aspetti del danno nervoso correlato all’obesità potrebbero verificarsi sia nei topi che negli esseri umani. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature .

È risaputo che l’obesità influisce su molto più del semplice peso corporeo e del metabolismo. Può alterare l’attività immunitaria, danneggiare le strutture nervose e rimodellare i tessuti in tutto il corpo, aumentando il rischio di patologie come diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, ictus, neuropatia e cancro. Nonostante questi effetti diffusi, gli scienziati non hanno avuto a disposizione strumenti in grado di studiare in dettaglio i cambiamenti correlati alle malattie in un intero organismo intatto.

Per affrontare questa sfida, un team di ricerca guidato dal Prof. Ali Ertürk, Direttore dell’Istituto per l’Intelligenza Biologica (iBIO) presso l’Helmholtz di Monaco e Professore alla LMU, ha sviluppato MouseMapper. Il framework di intelligenza artificiale utilizza algoritmi di apprendimento profondo basati su modelli di base per analizzare enormi set di dati di immagini del corpo intero.

Il sistema è in grado di identificare e segmentare automaticamente 31 tipi di organi e tessuti, mappando al contempo nervi e cellule immunitarie in tutto il corpo. Ciò consente ai ricercatori di esaminare come le malattie colpiscono simultaneamente più sistemi di organi in topi sani.

“MouseMapper si basa su un modello fondamentale, il che significa che è in grado di generalizzare ben oltre i dati su cui è stato originariamente addestrato”, afferma Ying Chen, co-prima autrice dello studio.

Topi trasparenti e imaging del corpo intero

Per realizzare le mappe corporee, i ricercatori hanno innanzitutto contrassegnato nervi e cellule immunitarie nei topi utilizzando marcatori fluorescenti che si illuminano al microscopio. Hanno poi impiegato metodi di trasparenza tissutale per rendere i topi trasparenti, preservando al contempo i segnali fluorescenti, consentendo così agli scienziati di osservare in profondità all’interno del corpo senza dover sezionare i tessuti.

In seguito, il team ha utilizzato la microscopia a foglio di luce avanzata per acquisire immagini tridimensionali dettagliate di interi topi. Il processo ha generato enormi set di dati contenenti decine di milioni di strutture cellulari provenienti da organi e tessuti di tutto il corpo.

MouseMapper ha quindi analizzato automaticamente le immagini, identificando regioni anatomiche, reti nervose e gruppi di cellule immunitarie in tutti gli animali.

Questo approccio ha permesso ai ricercatori di individuare con precisione i punti in cui si manifestavano infiammazione e danni tissutali in organi come tessuto adiposo, muscoli, fegato e nervi periferici. A differenza dei metodi precedenti, gli scienziati non hanno avuto bisogno di selezionare in anticipo regioni specifiche da studiare.

L’obesità è collegata a danni al nervo facciale.

Per studiare come l’obesità modifica il corpo, i ricercatori hanno somministrato ai topi una dieta ricca di grassi che ha indotto obesità e problemi metabolici simili a quelli osservati negli esseri umani.

Utilizzando MouseMapper, il team ha riscontrato alterazioni diffuse nell’organizzazione delle cellule immunitarie e nelle strutture nervose in tutto il corpo. Una delle scoperte più sorprendenti ha riguardato il nervo trigemino, un importante nervo facciale responsabile della sensibilità del viso e di alcune funzioni motorie.

Nei topi obesi, questi nervi sensoriali hanno mostrato una notevole riduzione di ramificazioni e terminazioni nervose, suggerendo una compromissione della funzione nervosa. I test comportamentali hanno confermato tale conclusione, dimostrando che i topi obesi erano meno reattivi alla stimolazione sensoriale rispetto ai topi magri.

I ricercatori si sono quindi concentrati sul ganglio del trigemino, che contiene i corpi cellulari dei neuroni sensoriali facciali. Attraverso un’analisi proteomica spaziale, hanno identificato cambiamenti molecolari legati all’infiammazione e al rimodellamento nervoso.

È importante sottolineare che molte delle stesse caratteristiche molecolari sono state riscontrate anche nel tessuto trigeminale di persone obese. Ciò suggerisce che le alterazioni nervose osservate nei topi potrebbero verificarsi anche negli esseri umani.

“Abbiamo rivelato cambiamenti strutturali e molecolari finora sconosciuti nel ganglio del trigemino e nelle sue ramificazioni facciali, e la stessa impronta molecolare è stata riscontrata nel tessuto umano. Un risultato di questo tipo non può emergere studiando un organo alla volta”, afferma la dottoressa Doris Kaltenecker, ricercatrice senior presso l’Istituto per il diabete e il cancro (IDC) di Helmholtz Monaco e prima autrice dello studio.

Un nuovo strumento per lo studio delle malattie complesse

I ricercatori ritengono che MouseMapper potrebbe diventare uno strumento importante per lo studio di malattie che colpiscono simultaneamente molti sistemi di organi, tra cui diabete, cancro, malattie neurodegenerative e malattie autoimmuni.

A differenza degli approcci precedenti, incentrati su singoli tessuti o organi, MouseMapper offre un sistema integrato di analisi dell’intero organismo, in grado di identificare le aree critiche della malattia in tutto il corpo.

Il team ha inoltre reso pubblici online i set di dati relativi all’intero corpo, in modo che i ricercatori di tutto il mondo possano studiare i cambiamenti legati all’obesità in diversi organi e tessuti.

“Il nostro obiettivo è creare un quadro di riferimento completo per comprendere come le malattie influenzano il corpo inteso come un sistema interconnesso”, afferma Ali Ertürk. “La nostra visione a lungo termine è quella di costruire gemelli digitali di topi sani e malati davvero realistici: atlanti a livello cellulare che possiamo interrogare, perturbare e analizzare computazionalmente in silico. Questo ci permetterebbe di individuare i primi cambiamenti causati da una malattia, progettare interventi per prevenirli e accelerare la scoperta di nuove terapie, riducendo al contempo il numero di esperimenti fisici necessari.”

Il lavoro è stato supportato dal Consiglio europeo della ricerca (Consolidator Grant CALVARIA ad A. Ertürk; grant 949017 a M. Rohm), dalla Fondazione tedesca per la ricerca (DFG) nell’ambito della strategia di eccellenza della Germania all’interno del Cluster di Monaco per la neurologia dei sistemi (SyNergy, ID 390857198, EXC 2145), DFG SFB 1052 (A9) e TR 296 (P03), dal Centro di ricerca collaborativa CRC 1744, dal Ministero federale tedesco dell’istruzione e della ricerca (collaborazione NATON, 01KX2121 e HIVacToGC), dalla Fondazione per la ricerca sulla demenza vascolare, dal Nomis Heart Atlas Project Grant (Fondazione Nomis), dalla Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, dalla Edith-Haberland-Wagner Stiftung, dalla Fondazione Helmut Horten, dal programma EFSD e Novo Nordisk A/S per la ricerca sul diabete in Europa (a D. Kaltenecker) e il Consiglio cinese per le borse di studio (a Y. Chen).

Abstract

Molte malattie, tra cui l’obesità, hanno effetti sistemici che perturbano molteplici sistemi di organi in tutto il corpo. Tuttavia, sono mancati strumenti per un’analisi completa e ad alta risoluzione dei cambiamenti associati alle malattie su scala dell’intero organismo. In questo studio abbiamo sviluppato MouseMapper, una suite di algoritmi di deep learning basati su modelli di base che consentono l’analisi multisistemica delle malattie nell’intero corpo del topo. MouseMapper permette l’analisi quantitativa dell’intero organismo di nervi e cellule immunitarie, risolvendo sottili ramificazioni assonali e cluster di cellule immunitarie, segmentando automaticamente 31 organi e tessuti. Abbiamo utilizzato MouseMapper per studiare l’obesità indotta dalla dieta e abbiamo identificato alterazioni strutturali del ramo infraorbitale dei gangli del trigemino. Questa alterazione strutturale nei nervi infraorbitali è risultata associata a deficit sensoriali funzionali nella percezione tramite vibrisse. Inoltre, abbiamo identificato cambiamenti proteomici nel ganglio del trigemino che influenzano il rimodellamento assonale e le vie del complemento sia nei topi che nell’uomo. MouseMapper ha anche generato mappe tridimensionali dettagliate dell’infiammazione, caratterizzando la composizione dei cluster di cellule immunitarie nei diversi tessuti. Il framework MouseMapper dimostra una solida generalizzabilità a diverse risoluzioni di imaging e set di dati. Il nostro studio fornisce un approccio potente e scalabile per identificare e quantificare le patologie sistemiche, collegando le conoscenze molecolari ottenute dai modelli animali alle condizioni umane.