Un nuovo farmaco potrebbe finalmente fermare la letale steatosi epatica.

I ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego hanno riferito che un trattamento sperimentale chiamato ION224 ha prodotto miglioramenti significativi nelle persone affette da steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), una forma aggressiva di steatosi epatica fortemente correlata all’obesità e al diabete di tipo 2. La condizione può progredire silenziosamente per anni prima di portare a cirrosi, insufficienza epatica o cancro al fegato.

I risultati sono stati pubblicati su The Lancet e hanno suscitato interesse perché il farmaco agisce su una via biologica direttamente coinvolta nell’accumulo di grasso nel fegato. Invece di limitarsi ad aiutare i pazienti a perdere peso o a gestire i sintomi, ION224 si concentra sul processo patologico stesso.

Come funziona il farmaco sperimentale

ION224 blocca un enzima noto come DGAT2, che aiuta il fegato a produrre e immagazzinare grasso. Gli scienziati ritengono che l’eccesso di grasso all’interno delle cellule epatiche provochi nel tempo infiammazione, danni ai tessuti e cicatrici.

“Questo studio rappresenta un passo avanti fondamentale nella lotta contro la MASH”, ha affermato il dottor Rohit Loomba, ricercatore principale dello studio e primario della Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego.

“Bloccando DGAT2, interrompiamo il processo patologico alla radice, fermando l’accumulo di grasso e l’infiammazione direttamente nel fegato.”

Secondo i ricercatori, questo approccio è particolarmente importante perché molti trattamenti attuali per la steatosi epatica si concentrano principalmente sulla perdita di peso. ION224 sembra migliorare la salute del fegato anche quando i pazienti non perdono peso in modo significativo, suggerendo che potrebbe eventualmente agire in sinergia con i farmaci dimagranti GLP-1 più diffusi e con altre terapie.

I risultati degli studi clinici mostrano miglioramenti incoraggianti

Lo studio clinico di fase IIb ha arruolato 160 adulti negli Stati Uniti affetti da MASH e fibrosi epatica da lieve a moderata. I partecipanti hanno ricevuto iniezioni mensili di ION224 a diversi dosaggi o un placebo per un periodo di 51 settimane.

I pazienti che hanno ricevuto la dose più alta hanno mostrato alcuni dei risultati migliori. Circa il 60% ha riscontrato miglioramenti significativi nella salute del fegato rispetto a coloro che hanno ricevuto il trattamento con placebo. I ricercatori hanno anche riferito che il farmaco è stato generalmente ben tollerato, senza gravi effetti collaterali.

Lo studio è considerato rilevante perché è il primo a dimostrare che il blocco del DGAT2 con una terapia antisenso può migliorare l’infiammazione e la fibrosi epatica nelle persone affette da MASH. I ricercatori hanno affermato che il trattamento ha anche evitato alcuni effetti collaterali riscontrati con altri farmaci che agiscono sulla produzione di grasso nel fegato, tra cui pericolosi aumenti dei trigliceridi.

Una minaccia crescente per la salute globale

La MASH, precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica (NASH), fa parte di una condizione più ampia nota come malattia steatosica epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD). La malattia sta diventando sempre più comune a causa del continuo aumento dei tassi di obesità e diabete in tutto il mondo.

Secondo le stime dei ricercatori, a livello globale un adulto su quattro potrebbe soffrire di qualche forma di steatosi epatica, mentre negli Stati Uniti ne sono colpite oltre 100 milioni di persone. Molti non si rendono mai conto di avere questa patologia perché i sintomi spesso compaiono solo quando il fegato ha già subito gravi danni.

Nei casi più gravi, la cicatrizzazione del fegato può progredire fino alla cirrosi e all’insufficienza epatica, rendendo il trapianto una delle poche opzioni terapeutiche rimaste.

Perché gli scienziati sono entusiasti di DGAT2

L’interesse per DGAT2 è cresciuto perché questo enzima svolge un ruolo fondamentale nella lipogenesi de novo, il processo che il corpo utilizza per creare grasso nel fegato. Gli scienziati considerano sempre più questa via metabolica come un fattore chiave dell’infiammazione e della fibrosi nella MASH.

“Questo è il primo farmaco di questo tipo a dimostrare un reale impatto biologico nella MASH”, ha affermato Loomba.

“Se questi risultati saranno confermati negli studi di fase III, potremmo finalmente essere in grado di offrire ai pazienti una terapia mirata che arresti e potenzialmente inverta il danno epatico prima che progredisca a stadi potenzialmente letali.”

I ricercatori hanno inoltre osservato che le future strategie di trattamento potrebbero prevedere terapie di combinazione, abbinando farmaci mirati al fegato come ION224 a farmaci che migliorano la perdita di peso, la resistenza all’insulina o la salute metabolica.

Cosa succede dopo?

Il passo successivo consisterà in studi clinici di Fase III su larga scala, progettati per confermare la sicurezza e l’efficacia del farmaco in una popolazione di pazienti più ampia, prima che le autorità regolatorie ne prendano in considerazione l’approvazione.

Tra gli autori dello studio figurano Erin Morgan, Keyvan Yousefi, Dan Li, Richard Geary e Sanjay Bhanot di Ionis Pharmaceuticals, insieme a Naim Alkhouri di Arizona Liver Health.

Il finanziamento per la ricerca è stato fornito da Ionis Pharmaceuticals (ION224-CS2).

Rohit Loomba, Erin Morgan, Keyvan Yousefi, Dan Li, Richard Geary, Sanjay Bhanot, Naim Alkhouri. Antisense oligonucleotide DGAT-2 inhibitor, ION224, for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (ION224-CS2): results of a 51-week, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, 2025; 406 (10505): 821 DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00979-1