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Un nuovo studio individua due mutazioni separate vicino al gene GDF5 per l’osteoartrite, la displasia dell’anca

Illustrazione dell’anca (vista frontale). Credito: Wikipedia

Terence D. Capellini si interessa al funzionamento delle articolazioni da quasi tre decenni. In parte è dovuto all’esperienza personale, dopo aver subito diverse lesioni articolari come giocatore di hockey su ghiaccio al college e aver recentemente sviluppato l’artrosi al ginocchio. Ma il ricercatore principale del Developmental and Evolutionary Genetics Lab di Harvard ha anche visto il dolore e la mobilità limitata dei propri cari che hanno ricevuto diagnosi e lesioni simili.

“Abbiamo tutte queste articolazioni nel corpo e non hanno lo stesso aspetto l’una dall’altra”, ha detto Capellini, professore associato di Richard B. Wolf nel Dipartimento di Biologia Evolutiva Umana. “Due domande interconnesse molto interessanti sono: perché alcune articolazioni acquisiscono naturalmente alcune malattie mentre altre no, e perché alcune articolazioni sono più soggette a lesioni di altre?”

Questo tipo di domande, insieme alla passione per la comprensione dello scheletro, ha motivato Capellini a condurre uno studio sui disturbi articolari pubblicato martedì su Nature Communications . I risultati del documento potrebbero un giorno portare a terapie per due disturbi articolari difficili da trattare che colpiscono principalmente le popolazioni più anziane e più giovani del mondo.

Il rapporto descrive in dettaglio le varianti regolatorie trovate vicino a un gene, che svolge un ruolo cruciale nella formazione articolare chiamata GDF5. Lo studio individua due mutazioni separate vicino al gene, una che può causare l’ artrosi del ginocchio negli anziani e un’altra che può causare la displasia dell’anca nei bambini. L’artrosi del ginocchio, una malattia degenerativa dell’articolazione del ginocchio , colpisce oltre il 30% delle persone di età superiore ai 65 anni, mentre la displasia dell’anca, un disturbo strutturale dell’anca, è presente in un neonato su 1.000.

I risultati possono gettare le basi per possibili screening di queste malattie, che potrebbero consentire interventi medici e non medici poiché i pazienti sapranno di essere a rischio. I risultati potrebbero anche portare alla creazione di potenziali trattamenti perché gli scienziati saranno in grado di comprendere meglio, indirizzare e possibilmente influenzare l’espressione delle mutazioni genetiche per prevenire le malattie.

“Possiamo iniziare a capire se possiamo iniziare a prendere di mira queste regioni genetiche per la terapia”, ha detto Capellini.

Il team di ricercatori afferma che le mutazioni che portano alle malattie hanno origine all’interno di due distinti interruttori regolatori vicino al gene GDF5. Uno degli interruttori colpisce una popolazione di cellule che danno la forma all’articolazione del ginocchio, mentre l’altro influenza le cellule che fanno sì che le ossa che crescono intorno all’anca si adattino correttamente.

“Puoi pensare a questi interruttori come simili agli interruttori della luce in casa tua, con la lampadina che è il gene”, ha detto Capellini. “Potresti avere la stessa lampadina da 100 watt in ogni stanza, ma l’interruttore della cucina accende solo la lampadina in cucina, mentre l’ interruttore del soggiorno la accende solo in soggiorno.”

La scoperta fornisce ai ricercatori indizi sull’importanza biologica di questi interruttori come aree bersaglio per le terapie perché sono soggetti a interruzioni.

Il rapporto è una collaborazione tra scienziati della Facoltà di Arti e Scienze di Harvard, il Broad Institute, la Harvard School of Dental Medicine, la Harvard Medical School, il Boston Children’s Hospital e ricercatori medici in Cina. Pushpanathan Muthuirulan, un ricercatore associato nel laboratorio di Capellini, è stato il primo autore dello studio e Ata Kiapour, un assistente professore di chirurgia ortopedica presso l’HMS and Children’s Hospital, ha svolto la maggior parte del lavoro di imaging medico.

Il team di ricerca ha iniziato esaminando i dati acquisiti da studi di associazione sull’intero genoma sull’osteoartrite del ginocchio e la displasia dell’anca. L’obiettivo di questi tipi di studi è rilevare e mappare le mutazioni genetiche nel genoma associate al rischio di malattia o alla variazione di un tratto. Hanno scelto il gene GDF5 perché è una regione del genoma associata a circa 20 diversi tratti scheletrici e ha centinaia di potenziali mutazioni che causano malattie.

Capellini e i suoi colleghi hanno identificato gli interruttori regolatori di accensione e spegnimento nel genoma responsabili della costruzione di diverse articolazioni nel corpo umano, come l’anca, il ginocchio, la spalla e il gomito. Con queste informazioni e i dati di associazione dell’intero genoma, hanno usato le tecniche di modifica del gene CRISPR per modificare le cellule della cartilagine umana in un piatto e per ingegnerizzare i topi per avere mutazioni separate in ciascuno degli interruttori del ginocchio e dell’anca che hanno trovato.

Questi modelli murini umanizzati hanno permesso ai ricercatori di studiare come ogni mutazione influisca sulla formazione e sulla patologia di ciascuna articolazione. Sono stati in grado di vedere se le sequenze di DNA in quegli interruttori possedevano mutazioni genetiche che sono state associate al rischio di osteoartrite del ginocchio o al rischio di displasia dell’anca. Attraverso il processo di eliminazione e ardui test funzionali, hanno trovato le due mutazioni separate che possono portare a entrambe le malattie.

I ricercatori hanno anche applicato metodi computazionali simili ad altri geni oltre GDF5. Hanno scoperto che quasi tre quarti dei geni esaminati che sono coinvolti in più malattie muscolo-scheletriche mostrano gli stessi schemi tra potenziali mutazioni che causano malattie e interruttori separati di accensione e spegnimento per articolazioni diverse.

I prossimi passi per i ricercatori prevedono di continuare ad ampliare il loro studio per applicare queste tecniche sperimentali ad altre regioni del genoma per vedere se questi modelli resistono quando si tratta di osteoartrite del ginocchio, displasia dell’anca e altre malattie scheletriche.

“Su scala più ampia, vogliamo esplorare di più tutte queste altre regioni del genoma perché il rischio di osteoartrite e displasia dell’anca non è dovuto solo a una mutazione in una regione del genoma”, ha detto Capellini. “È un tratto poligenico complesso, quindi ci sono molte regioni del genoma che stanno conferendo il rischio di displasia dell’anca o osteoartrite. Vogliamo essere in grado di iniziare a modellare queste mutazioni in modi più complessi”.

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