Gli scienziati di Stanford Medicine hanno identificato una molecola naturale che sembra imitare alcuni degli effetti sulla perdita di peso del semaglutide, il farmaco ampiamente noto come Ozempic. Negli studi sugli animali, la molecola ha ridotto appetito e peso corporeo evitando diversi effetti collaterali comuni come nausea, stitichezza e perdita muscolare.
La molecola, chiamata BRP, opera attraverso una via biologica diversa ma correlata e attiva gruppi distinti di neuroni nel cervello. Questo suggerisce che possa offrire un modo più preciso per controllare appetito e metabolismo.
“I recettori prese di mira dal semaglutide si trovano nel cervello ma anche nell’intestino, nel pancreas e in altri tessuti,” ha detto la professoressa associata di patologia Katrin Svensson, PhD. “Ecco perché Ozempic ha effetti diffusi, tra cui rallentare il movimento del cibo attraverso il tratto digestivo e abbassare i livelli di zucchero nel sangue. Al contrario, il BRP sembra agire specificamente nell’ipotalamo, che controlla l’appetito e il metabolismo.”
Svensson, autore senior dello studio pubblicato su Nature , ha anche co-fondato un’azienda che prevede di avviare sperimentazioni cliniche sull’uomo nel prossimo futuro. L’autrice principale dello studio è la ricercatrice senior Laetitia Coassolo, PhD.
Come l’intelligenza artificiale portò alla scoperta
La scoperta si basò fortemente sull’intelligenza artificiale per selezionare un ampio gruppo di molecole note come proormoni. Queste molecole sono inizialmente inattive ma possono essere tagliate in frammenti più piccoli chiamati peptidi, alcuni dei quali funzionano come ormoni che influenzano processi come il metabolismo nel cervello e nel corpo.
Poiché ogni proormone può essere suddiviso in molti modi diversi, identificare ormoni peptidici utili utilizzando i metodi tradizionali di laboratorio è estremamente difficile. I ricercatori spesso faticano a distinguere queste rare molecole di segnalazione dai numerosi frammenti inattivi creati durante la normale decomposizione delle proteine.
Per restringere la ricerca, il team si è concentrato su un enzima chiamato proormone convertasi 1/3, che taglia le proteine in punti specifici ed è stato collegato all’obesità. Un prodotto ben noto di questo processo è il peptide simile al glucagone 1, o GLP-1, che aiuta a regolare l’appetito e la glicemia. Il semaglutide funziona imitando il GLP-1.
“Predittore di peptidi” identifica migliaia di candidati
Invece di affidarsi ai metodi tradizionali di analisi proteica, i ricercatori hanno sviluppato uno strumento informatico chiamato Peptide Predictor. Questo algoritmo ha scansionato tutti i 20.000 geni umani codificanti per proteine per identificare dove i proormoni potessero essere tagliati in peptidi.
Il team ha poi ristretto il focus sulle proteine secrete all’esterno delle cellule, una caratteristica chiave degli ormoni, e che contengono molteplici potenziali punti di clivellamento. Questo ridusse la lista a 373 proormoni adatti a ulteriori test.
“L’algoritmo è stato assolutamente fondamentale per i nostri risultati,” ha detto Svensson.
Da queste proteine, il sistema ha previsto 2.683 peptidi possibili. I ricercatori ne hanno selezionate 100, incluso il GLP-1, e hanno testato come influenzassero le cellule cerebrali coltivate in laboratorio.
Un piccolo peptide con effetti potenti
Come previsto, il GLP-1 ha aumentato significativamente l’attività nei neuroni. Tuttavia, un peptide molto più piccolo, composto da soli 12 amminoacidi, ha prodotto una risposta ancora più forte, aumentando l’attività di dieci volte rispetto alle cellule di controllo.
Questo peptide fu chiamato BRP, dal nome della sua molecola madre BPM/acido retinoico neural specifico indottibile 2, o BRINP2 (peptide correlato al BRINP2).
Studi sugli animali mostrano una riduzione dell’appetito e una perdita di grasso
Quando testata su topi magri e minimaiali (che rispecchiano più fedelmente il metabolismo e i modelli alimentari umani rispetto ai topi), il BRP ha ridotto significativamente l’assunzione di cibo. Una singola iniezione prima dell’alimentazione ha ridotto il consumo fino al 50% entro un’ora.
Nei topi obesi, iniezioni giornaliere per 14 giorni hanno portato a una perdita media di peso di 3 grammi, principalmente a causa del grasso. Al contrario, i topi non trattati hanno preso circa 3 grammi nello stesso periodo. Gli animali trattati hanno inoltre mostrato miglioramenti nella tolleranza al glucosio e all’insulina.
È importante sottolineare che gli animali non hanno mostrato cambiamenti nei movimenti, nell’assunzione di acqua, nei comportamenti simili all’ansia o nella digestione. Ulteriori analisi hanno confermato che il BRP agisce attraverso vie cerebrali e metaboliche diverse rispetto a GLP-1 o semaglutide.
Un approccio più mirato alla perdita di peso
I ricercatori stanno ora lavorando per identificare i recettori specifici che interagiscono con il BRP e per comprendere meglio come funziona nel corpo. Stanno anche esplorando modi per estenderne gli effetti affinché possa essere usato più comodamente se si rivelerà efficace nelle persone.
“La mancanza di farmaci efficaci per trattare l’obesità negli esseri umani è un problema da decenni,” ha detto Svensson. “Niente di ciò che abbiamo testato prima si è paragonato alla capacità del semaglutide di ridurre appetito e peso corporeo. Siamo molto desiderosi di scoprire se è sicuro ed efficace negli esseri umani.”
Collaborazione e finanziamento
La ricerca ha coinvolto scienziati dell’Università della California, Berkeley; dell’Università del Minnesota; e dell’Università della British Columbia. I finanziamenti provenivano dai National Institutes of Health (sovvenzioni R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), insieme a diversi programmi di Stanford, dall’American Heart Association, dalla Carlsberg Foundation e dalla Wu Tsai Human Performance Alliance.
Svensson e Coassolo sono elencati come inventori di brevetti relativi ai peptidi BRP per disturbi metabolici, e Svensson è cofondatore di Merrifield Therapeutics.
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