Per decenni, gli scienziati hanno inseguito l’idea di un vaccino universale in grado di proteggere da praticamente qualsiasi minaccia infettiva. Tale obiettivo è spesso sembrato quasi mitico.
Ora, i ricercatori di Stanford Medicine e i loro collaboratori annunciano un importante passo avanti verso questa visione. In un nuovo studio sui topi, hanno sviluppato un vaccino universale sperimentale che protegge da un’ampia gamma di virus respiratori, batteri e persino allergeni. Il vaccino viene somministrato per via intranasale, ad esempio tramite uno spray nasale, e fornisce un’ampia protezione nei polmoni che dura per mesi.
I risultati, pubblicati il 19 febbraio su Science , mostrano che i topi vaccinati erano protetti dal SARS-CoV-2 e da altri coronavirus, dallo Staphylococcus aureus e dall’Acinetobacter baumannii (comuni infezioni nosocomiali), nonché dagli acari della polvere domestica (un comune allergene). Secondo l’autore senior Bali Pulendran, PhD, professore titolare della cattedra Violetta L. Horton II e professore di microbiologia e immunologia, il livello di protezione contro così tante minacce respiratorie ha superato le aspettative.
L’autore principale dello studio è Haibo Zhang, PhD, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio di Pulendran.
Se risultati simili venissero ottenuti anche nell’uomo, un singolo vaccino potrebbe potenzialmente sostituire le molteplici iniezioni annuali per le malattie respiratorie stagionali e fornire una protezione rapida in caso di comparsa di un nuovo virus pandemico.
Perché i vaccini attuali necessitano di un aggiornamento
Questo vaccino sperimentale funziona in modo molto diverso dai vaccini tradizionali.
Dalla fine del XVIII secolo, quando Edward Jenner introdusse il termine vaccinazione (dal latino vacca, mucca) dopo aver utilizzato il vaiolo bovino per prevenire il vaiolo umano, i vaccini si sono basati su una strategia comune nota come specificità antigenica. In parole semplici, i vaccini presentano al sistema immunitario una parte riconoscibile di un agente patogeno, come la proteina spike del SARS-CoV-2, in modo che l’organismo possa identificare e attaccare rapidamente il virus reale in un secondo momento.
“Questo è stato il paradigma della vaccinologia negli ultimi 230 anni”, ha affermato Pulendran.
La difficoltà sta nel fatto che molti agenti patogeni si evolvono rapidamente. Quando i virus modificano la struttura della loro superficie, i vaccini precedentemente efficaci possono perdere la loro potenza. Ecco perché sono necessari richiami per il COVID-19 e vaccinazioni antinfluenzali annuali.
“Sta diventando sempre più evidente che molti agenti patogeni sono in grado di mutare rapidamente. Come il proverbiale leopardo che cambia le sue macchie, un virus può modificare gli antigeni presenti sulla sua superficie”, ha affermato Pulendran.
La maggior parte degli sforzi per creare vaccini più ampi ha mirato a proteggere contro un’intera famiglia di virus, come tutti i coronavirus o tutti i ceppi influenzali, prendendo di mira componenti virali che mutano meno frequentemente. L’idea di un singolo vaccino in grado di proteggere da molti agenti patogeni non correlati è stata generalmente considerata irrealistica.
“Eravamo interessati a quest’idea perché sembrava un po’ stravagante”, ha detto Pulendran. “Penso che nessuno avesse mai seriamente preso in considerazione la possibilità che una cosa del genere potesse diventare realtà.”
Una nuova strategia che attiva l’immunità integrata
Anziché copiare una parte di un virus o di un batterio, questo nuovo vaccino imita i segnali di comunicazione che le cellule immunitarie si scambiano durante un’infezione. In questo modo, collega i due principali sistemi di difesa dell’organismo – l’immunità innata e quella adattativa – in una risposta coordinata e di maggiore durata.
La maggior parte dei vaccini esistenti stimola principalmente il sistema immunitario adattativo, che produce anticorpi e cellule T specializzate che prendono di mira specifici agenti patogeni e ne mantengono la memoria per anni. Il sistema immunitario innato risponde entro pochi minuti dall’infezione e agisce in modo più ampio, mobilitando cellule come cellule dendritiche, neutrofili e macrofagi che attaccano le minacce percepite. Tuttavia, l’immunità innata in genere svanisce nel giro di pochi giorni.
Il team di Pulendran si è concentrato sulla versatilità del sistema immunitario innato.
“La cosa straordinaria del sistema immunitario innato è che può proteggere da una vasta gamma di microbi diversi”, ha affermato Pulendran.
Sebbene l’immunità innata sia solitamente di breve durata, vi sono indizi che suggeriscono che a volte possa persistere più a lungo. Un esempio è il vaccino antitubercolare Bacillus Calmette-Guerin, somministrato a circa 100 milioni di neonati ogni anno. Alcuni studi hanno ipotizzato che possa ridurre la mortalità infantile dovuta ad altre infezioni, il che implicherebbe una protezione crociata prolungata, sebbene il meccanismo non sia chiaro e i risultati siano variabili.
Nel 2023, il gruppo di Pulendran ha chiarito come funziona questa protezione crociata nei topi. Il vaccino contro la tubercolosi ha innescato sia la risposta immunitaria innata che quella adattativa, ma, insolitamente, la risposta innata è rimasta attiva per mesi. I ricercatori hanno scoperto che le cellule T reclutate nei polmoni come parte della risposta adattativa inviavano segnali che mantenevano attive le cellule immunitarie innate.
“Quelle cellule T fornivano un segnale fondamentale per mantenere attiva la risposta immunitaria innata, che in genere dura pochi giorni o una settimana, ma in questo caso poteva protrarsi per tre mesi”, ha affermato Pulendran.
Fintanto che tale elevata attività innata persisteva, i topi risultavano protetti contro il SARS-CoV-2 e altri coronavirus. Il team ha identificato i segnali delle cellule T come citochine che attivano i recettori di riconoscimento dei patogeni, chiamati recettori Toll-like, presenti sulle cellule del sistema immunitario innato.
“In quello studio, ipotizzavamo che, dato che ora sappiamo come il vaccino contro la tubercolosi media i suoi effetti di protezione crociata, sarebbe possibile creare un vaccino sintetico, magari uno spray nasale, che abbia la giusta combinazione di stimoli per i recettori Toll-like e un antigene per far arrivare le cellule T nei polmoni”, ha affermato Pulendran.
“A distanza di due anni e mezzo, abbiamo dimostrato che esattamente ciò che avevamo ipotizzato è fattibile nei topi.”
Come funziona il vaccino nasale
La nuova formulazione, attualmente denominata GLA-3M-052-LS+OVA, è progettata per replicare i segnali delle cellule T che stimolano le cellule immunitarie innate nei polmoni. Include anche un antigene innocuo, una proteina dell’uovo nota come ovalbumina o OVA, che attrae le cellule T nei polmoni e contribuisce a sostenere la risposta immunitaria innata potenziata per settimane o mesi.
Nello studio, i topi hanno ricevuto il vaccino sotto forma di goccioline instillate nel naso. Ad alcuni animali sono state somministrate dosi multiple a distanza di una settimana l’una dall’altra. Dopo la vaccinazione, ogni topo è stato esposto a un virus respiratorio. Con tre dosi, i topi sono rimasti protetti dal SARS-CoV-2 e da altri coronavirus per almeno tre mesi.
I topi non vaccinati hanno subito una grave perdita di peso, segno di malattia, e spesso sono morti. I loro polmoni presentavano un’infiammazione estesa e alti livelli di virus. Al contrario, i topi vaccinati hanno perso molto meno peso, sono sopravvissuti tutti e i loro polmoni contenevano una quantità minima di virus.
Pulendran ha descritto l’effetto come un “doppio colpo”. La risposta immunitaria innata prolungata ha ridotto i livelli virali nei polmoni di 700 volte. Qualsiasi virus che fosse riuscito a eludere questo primo livello di difesa veniva rapidamente contrastato da una rapida risposta adattativa.
“Il sistema immunitario polmonare è talmente pronto e vigile da poter avviare le tipiche risposte adattative – cellule T e anticorpi specifici per il virus – in soli tre giorni, un lasso di tempo straordinariamente breve”, ha affermato Pulendran. “Normalmente, in un topo non vaccinato, occorrono due settimane.”
Protezione contro batteri e allergeni
Incoraggiati dai risultati ottenuti contro le infezioni virali, i ricercatori hanno testato il vaccino anche contro i patogeni batterici respiratori, tra cui Staphylococcus aureus e Acinetobacter baumannii. I topi vaccinati sono risultati protetti da queste infezioni per circa tre mesi.
“Poi ci siamo chiesti: ‘Cos’altro potrebbe finire nei polmoni?'”, ha detto Pulendran. “Gli allergeni.”
Per verificare questa ipotesi, il team ha esposto dei topi a una proteina proveniente dagli acari della polvere domestica, una causa comune di asma allergica. Le reazioni allergiche implicano un tipo di risposta immunitaria nota come risposta Th2. I topi non vaccinati hanno sviluppato una forte risposta Th2 e accumulato muco nelle vie respiratorie. I topi vaccinati hanno mostrato una risposta Th2 molto più debole e hanno mantenuto le vie respiratorie libere.
“Credo che abbiamo a disposizione un vaccino universale contro diverse minacce respiratorie”, ha affermato Pulendran.
Cosa succederà dopo?
Il passo successivo è la sperimentazione sull’uomo, a partire da una sperimentazione di Fase I sulla sicurezza. Se i risultati saranno positivi, seguiranno studi più ampi, che potrebbero includere l’esposizione controllata a infezioni. Pulendran stima che due dosi somministrate tramite spray nasale potrebbero essere sufficienti per le persone.
Con finanziamenti adeguati, ritiene che un vaccino respiratorio universale potrebbe essere disponibile entro cinque-sette anni. Un vaccino di questo tipo potrebbe rafforzare le difese contro future pandemie e semplificare la vaccinazione stagionale.
“Immaginate di poter disporre, nei mesi autunnali, di uno spray nasale che vi protegga da tutti i virus respiratori, inclusi COVID-19, influenza, virus respiratorio sinciziale e raffreddore comune, nonché da polmonite batterica e allergeni di inizio primavera”, ha affermato Pulendran. “Questo rivoluzionerebbe la pratica medica.”
Il team di ricerca comprendeva scienziati della Emory University School of Medicine, dell’Università del North Carolina a Chapel Hill, della Utah State University e dell’Università dell’Arizona.
I finanziamenti sono stati forniti dai National Institutes of Health (sovvenzione AI167966), dal fondo di dotazione Violetta L. Horton Professor, dal fondo di dotazione Soffer Fund e da Open Philanthropy.
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