Un trasportatore neuronale della glicina indica una strada più chiara verso terapie del dolore più sicure e non dipendenti.

Il dolore neuropatico cronico rimane una delle patologie più difficili da trattare, con le terapie attuali che offrono benefici limitati e si basano eccessivamente sugli oppioidi. I ricercatori del Rensselaer Polytechnic Institute (RPI), in collaborazione con l’Università di Sydney e l’Università di Copenaghen, hanno sviluppato un approccio che offre una strada più chiara verso terapie del dolore più sicure e non dipendenti.

Un nuovo modo per attenuare il dolore

La ricerca, pubblicata su Nature Communications , introduce un approccio radicalmente diverso al trattamento del dolore: invece di bloccare direttamente i segnali dolorifici o di fare affidamento sulle vie degli oppioidi, potenzia i naturali meccanismi di controllo inibitorio del sistema nervoso.

L’approccio si concentra su GlyT2, un trasportatore neuronale della glicina. Sebbene GlyT2 rappresenti un nuovo bersaglio promettente per gli analgesici, la maggior parte degli inibitori causa effetti collaterali significativi, in parte a causa dell’inibizione irreversibile alle dosi analgesiche.

Per risolvere questo problema, i ricercatori del RPI hanno sintetizzato un nuovo composto progettato per legarsi reversibilmente a GlyT2, RPI-GLYT2-82, e ne hanno identificato il sito di legame determinando le strutture di GlyT2 tramite microscopia crioelettronica (cryo-EM).

Negli studi preclinici, RPI-GLYT2-82 ha prodotto un efficace sollievo dal dolore senza causare compromissione neuromotoria, convulsioni o segni di dipendenza, anche a dosi cinque volte superiori a quelle necessarie per ottenere un effetto analgesico.

Svelati i segreti strutturali di GlyT2

Le strutture ottenute tramite crio-microscopia elettronica hanno inoltre catturato il trasportatore in quattro stati conformazionali chiave, incluso quello legato a RPI-GLYT2-82 e al precedente inibitore ORG25543. Queste strutture hanno rivelato una tasca di legame allosterico e spiegato come gli inibitori che si legano saldamente possano bloccare efficacemente la funzione di GlyT2, causando effetti collaterali.

“Abbiamo scoperto che sottili differenze chimiche possono far sì che gli inibitori si leghino alla tasca di legame in modo molto più saldo e per un periodo di tempo molto più lungo, eliminando di fatto la funzione di GlyT2 anziché moderarla”, ha affermato Christopher L. Cioffi, Ph.D., coautore dell’articolo e professore associato presso il Dipartimento di Chimica e Biologia Chimica del RPI. “Questo lavoro dimostra non solo che GlyT2 può essere preso di mira in modo sicuro, ma ci fornisce anche la struttura per farlo in modo più efficace.”

Costruire la prossima generazione di inibitori

Questa strategia è già in fase di applicazione. In uno studio successivo pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry , il team del RPI ha sviluppato una serie di inibitori di GlyT2 di nuova generazione basati sullo stesso meccanismo reversibile e non competitivo. Questi composti hanno dimostrato una potenza e una cinetica di recupero variabili, consentendo ai ricercatori di modulare ulteriormente l’intensità e la durata dell’azione degli inibitori.

I risultati ottenuti pongono le basi per la continua ottimizzazione dei composti che agiscono sul recettore GlyT2, al fine di ottenere candidati farmaci preclinici validi.

“Questi risultati forniscono un quadro di riferimento per la progettazione della prossima generazione di composti con proprietà farmacologiche migliorate”, ha affermato Tanmay K. Pati, Ph.D., ricercatore presso RPI e coautore dello studio.

“Il nostro obiettivo è tradurre questo livello di comprensione strutturale e meccanicistica in terapie che siano al contempo efficaci e pratiche per l’applicazione nel mondo reale.”

Alla stesura di entrambi gli articoli hanno collaborato con Pati e Cioffi Robert Vandenberg, Ph.D., Sarasa Mohammadi, Ph.D., e Irina Lotsaris dell’Università di Sydney, insieme ad Azadeh Shahsavar, Ph.D., e Ryan Chantwell Carter dell’Università di Copenaghen.

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