Un vaccino contro i tumori cerebrali collega la terapia mirata alle mutazioni genetiche a un aumento della sopravvivenza a otto anni.

Una nuova strategia vaccinale contro alcuni tumori cerebrali maligni potrebbe migliorare radicalmente il trattamento dei pazienti. I ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), del Centro medico universitario di Mannheim, dell’Ospedale universitario di Heidelberg e di numerose istituzioni partner hanno pubblicato risultati incoraggianti a lungo termine di una sperimentazione clinica che prevede l’utilizzo di un vaccino in grado di attivare il sistema immunitario contro una comune mutazione genetica presente in questi tumori.

I gliomi sono tumori cerebrali generalmente incurabili, difficili da rimuovere completamente con la chirurgia. Anche la chemioterapia e la radioterapia risultano efficaci solo in misura limitata. Questi tumori condividono spesso una caratteristica fondamentale: nella maggior parte dei casi, le cellule cancerose presentano una mutazione genetica comune. Un identico errore genetico causa la sostituzione di uno specifico amminoacido nell’enzima IDH1. Ciò si traduce in una nuova struttura proteica, il cosiddetto neoepitopo. La particolarità di questo neoepitopo risiede nel fatto che esso stimola la crescita tumorale e, allo stesso tempo, viene riconosciuto come estraneo dal sistema immunitario del paziente, rappresentando quindi un bersaglio ideale per le immunoterapie.

Il team di ricerca di Heidelberg/Mannheim e Tubinga ha sviluppato un vaccino peptidico che addestra specificamente il sistema immunitario a riconoscere e combattere le cellule tumorali con questa mutazione. Il vaccino è stato testato per sicurezza ed efficacia in uno studio clinico di fase 1 (NOA 16) che ha coinvolto 33 pazienti con astrocitomi di alto grado di nuova diagnosi, la forma più comune di glioma. I pazienti hanno ricevuto il vaccino in aggiunta alla terapia standard, che comprende chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Nature Cancer .

La sopravvivenza a lungo termine è migliorata significativamente

I risultati ottenuti dopo un follow-up fino a otto anni sono notevoli: il 66% dei partecipanti allo studio era ancora in vita dopo otto anni e nel 42% dei casi la malattia non era progredita durante il periodo di osservazione. Tra i pazienti i cui tumori potevano essere completamente rimossi chirurgicamente, i tassi di sopravvivenza erano significativamente più elevati. A titolo di confronto, in studi precedenti, il tempo di sopravvivenza mediano per i tipi di tumore più aggressivi era spesso di soli 2,5-5 anni. Nel presente studio, questa soglia è stata significativamente superata in molti pazienti.

Il primo autore, Lukas Bunse, responsabile della sezione di neuro-oncologia presso il Centro medico universitario di Mannheim e ricercatore presso il DKFZ, ha spiegato la chiave del successo del vaccino: “La proteina IDH1 mutata è un importante fattore scatenante della crescita tumorale. La mutazione compare precocemente nello sviluppo del tumore e, aspetto cruciale, rimane stabile anche con l’evoluzione delle cellule tumorali.”

Il sistema immunitario come chiave per il successo terapeutico

Un risultato chiave dell’analisi dello studio è il legame tra la risposta immunitaria e la progressione della malattia. I pazienti il ​​cui sistema immunitario ha risposto particolarmente bene al vaccino hanno avuto una prognosi a lungo termine significativamente migliore.

Il vaccino attiva due componenti chiave del sistema immunitario: i linfociti T, che attaccano direttamente le cellule infette o maligne, e i linfociti B, che producono anticorpi contro il tumore. In particolare, la risposta anticorpale di lunga durata è stata associata a un esito favorevole della malattia.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che le cellule immunitarie attivate dal vaccino migrano effettivamente all’interno del tumore. Nei campioni di tessuto, le cellule T specifiche sono state riscontrate solo nei partecipanti allo studio i cui tumori erano sotto controllo, ma non in quelli con una malattia in rapida progressione. Questo è considerato un’importante indicazione del fatto che la terapia non solo innesca una risposta immunitaria nel sangue, ma agisce anche direttamente all’interno del tumore.

Le dosi di richiamo potrebbero prolungare l’effetto

Le prime osservazioni suggeriscono che dosi di richiamo del vaccino possono rinvigorire la risposta immunitaria anche a distanza di anni, senza causare ulteriori effetti collaterali. Ciò potrebbe contribuire a stabilizzare il successo della terapia a lungo termine. “Lo studio clinico di fase 1 esamina principalmente la sicurezza e la risposta immunitaria. È necessaria cautela nel trarre conclusioni sull’efficacia, poiché lo studio non prevede un gruppo di controllo. Ciononostante, i risultati forniscono solide prove di un beneficio clinico”, ha affermato Bunse. “Sulla base dei dati raccolti, stiamo ora pianificando ulteriori studi per dimostrare in modo definitivo l’efficacia del vaccino”.

Rispetto ad altri approcci immunoterapeutici, il vaccino sviluppato dal team di ricerca presenta vantaggi decisivi: anziché sviluppare vaccini individuali per ogni paziente, questa terapia si concentra su una mutazione comune e specifica del tumore, riscontrabile in molti pazienti. Ciò significa che potrebbe essere utilizzata come immunoterapia standardizzata per un gruppo più ampio di pazienti. Il vaccino può essere combinato con altre terapie moderne, come gli inibitori dei checkpoint immunitari o gli inibitori dell’enzima IDH, il che potrebbe ulteriormente migliorarne l’efficacia.

“Stiamo dimostrando per la prima volta che una strategia di vaccinazione mirata contro una mutazione tumorale potrebbe portare a benefici a lungo termine in termini di sopravvivenza nei tumori cerebrali. Questo apre una nuova e promettente strada per il trattamento di tumori finora difficili da curare”, ha riassunto Michael Platten, direttore del Dipartimento di Neurologia del Centro Medico Universitario di Mannheim e primario del DKFZ. “Siamo lieti di poter ora testare l’efficacia di questo promettente approccio terapeutico in uno studio multicentrico randomizzato di fase 2”.

Abstract

La mutazione clonale del glioma IDH1 ^R132H dà origine a un neoepitopo maggiore ristretto alla classe II di istocompatibilità. Uno studio multicentrico di fase 1, il primo sull’uomo, ha raggiunto i suoi endpoint primari prestabiliti dimostrando la sicurezza e l’immunogenicità di un vaccino peptidico IDH1-R132H (IDH1-vac) integrato nella terapia standard in 33 partecipanti con diagnosi recente di grado III e IV (classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2007) IDH1-R132H ⁺ astrocitomi (NOA16). Qui riportiamo il follow-up clinico e immunologico a lungo termine di questo studio come endpoint secondari e traslazionali. I tassi di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale (OS) a 8 anni sono stati rispettivamente di 0,42 mesi (intervallo di confidenza (IC): 0,24–0,59) e 0,66 mesi (IC: 0,46–0,79). Per i partecipanti con astrocitoma di grado IV, la OS mediana è stata di 106,1 mesi (IC: 39,6–non stimabile (NE)), confrontandosi favorevolmente con la OS mediana pubblicata in questa popolazione che varia da 31,6–56,4 mesi. All’interno del gruppo dei responder, le risposte anticorpali sostenute a IDH1-R132H sono state associate a un decorso clinico a lungo termine favorevole. Risposte delle cellule T indotte da IDH1-vac sono state rilevate nella lesione cerebrale infiammata di un paziente con pseudoprogressione associata a IDH1-vac, mentre non sono state riscontrate cellule T indotte da IDH1-vac nei partecipanti con malattia in fase di progressione precoce. L’esito favorevole a lungo termine della coorte NOA16 supporta l’indagine su IDH1-vac in persone con diagnosi recente di grado 3 e 4 (classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2021). Astrocitomi con mutazione IDH in uno studio randomizzato di fase 2 (identificativo ClinicalTrials.gov: NCT02454634 ).

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