“Attualmente, meno della metà dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata raggiunge i livelli target di colesterolo LDL. Una terapia orale così efficace ha il potenziale per migliorare drasticamente la nostra capacità di prevenire infarti e ictus a livello di popolazione”, ha affermato Ann Marie Navar, MD, Ph.D., cardiologa e professoressa associata di medicina interna presso la Peter O’Donnell Jr. School of Public Health dell’UT Southwestern Medical Center. La dottoressa Navar ha guidato lo studio, sponsorizzato dall’azienda farmaceutica Merck & Co. Inc.

Perché è importante abbassare il colesterolo LD

Da decenni, gli scienziati sanno che il colesterolo LDL svolge un ruolo centrale nelle malattie cardiovascolari. Queste particelle di colesterolo possono accumularsi all’interno delle pareti delle arterie in un processo noto come aterosclerosi. Nel tempo, questo accumulo può ostruire il flusso sanguigno e causare infarti o ictus. Per questo motivo, ridurre il colesterolo LDL è una strategia fondamentale sia per prevenire le malattie cardiache sia per diminuire il rischio nelle persone che ne sono già affette.

Dalla scoperta premiata con il Premio Nobel alle nuove terapie

Secondo il dottor Navar, l’enlicitide si basa su decenni di lavoro scientifico presso la UT Southwestern. Anni fa, i ricercatori Michael Brown e Joseph Goldstein identificarono il recettore LDL sulle cellule epatiche, che contribuisce a rimuovere il colesterolo LDL dal flusso sanguigno. La loro scoperta valse loro il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1985 e aprì la strada alle statine, i farmaci ipocolesterolemizzanti più utilizzati oggi.

In seguito, i risultati del Dallas Heart Study presso l’UTSW, guidato dalla dottoressa Helen Hobbs e dal dottor Jonathan Cohen, hanno rivelato che alcune persone hanno naturalmente livelli di colesterolo LDL più bassi a causa di alterazioni genetiche che riducono la produzione della proteina PCSK9. Questa proteina limita il numero di recettori LDL sulle cellule epatiche, rendendo più difficile per l’organismo eliminare il colesterolo. Questa scoperta ha portato allo sviluppo di inibitori iniettabili della PCSK9, tra cui anticorpi monoclonali e terapie a base di RNA. Farmaci come evolocumab e alirocumab possono ridurre il colesterolo LDL di circa il 60%.

Perché i trattamenti esistenti sono sottoutilizzati

Sebbene questi trattamenti iniettabili siano molto efficaci, non sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica quotidiana. Il dottor Navar ha osservato che in passato le difficoltà erano dovute agli alti costi e agli ostacoli burocratici imposti dalle assicurazioni. Sebbene questi problemi siano stati superati, molti medici esitano ancora a prescriverli. Una probabile ragione è che questi farmaci devono essere somministrati tramite iniezione anziché essere assunti per via orale.

Come funziona Enlicitide

L’enlicitide agisce sullo stesso pathway PCSK9 dei farmaci iniettabili, legandosi alla proteina nel flusso sanguigno per aiutare l’organismo a rimuovere il colesterolo LDL in modo più efficiente. La differenza principale è che l’enlicitide viene assunto per via orale una volta al giorno, il che lo rende un’opzione più semplice per i pazienti.

I risultati degli studi clinici mostrano una riduzione del colesterolo LDL del 60%.

Lo studio di fase tre ha coinvolto 2.909 partecipanti affetti da aterosclerosi o considerati a rischio a causa di patologie correlate. Circa due terzi hanno ricevuto enlicitide, mentre i restanti hanno ricevuto un placebo. La maggior parte dei partecipanti assumeva già statine, eppure il loro livello medio di colesterolo LDL è rimasto di 96 milligrammi per decilitro (mg/dl), ben al di sopra dei valori target raccomandati di 70 mg/dl per i soggetti con aterosclerosi e di 55 mg/dl per quelli a rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche.

“La popolazione studiata rispecchia ciò che osserviamo nella pratica clinica”, ha affermato il dottor Navar. “Anche le statine ad alta intensità spesso non sono sufficienti per far raggiungere ai pazienti i loro obiettivi di colesterolo.”

Dopo 24 settimane, i pazienti trattati con enlicitide hanno registrato una riduzione del colesterolo LDL di circa il 60% rispetto a quelli trattati con placebo. Il farmaco ha inoltre ridotto altri importanti marcatori legati alle malattie cardiovascolari, tra cui il colesterolo lipoproteico non-HDL, l’apolipoproteina B e la lipoproteina(a). Questi miglioramenti si sono mantenuti per un intero anno di follow-up.

“Queste riduzioni del colesterolo LDL sono di gran lunga le migliori che abbiamo mai ottenuto con un farmaco orale da quando sono state sviluppate le statine”, ha affermato il dottor Navar.

Cosa succederà dopo?

È già in corso un altro studio clinico per determinare se queste riduzioni del colesterolo si tradurranno in un minor numero di infarti e ictus.

Il dottor Brown, professore ordinario, detiene la cattedra Paul J. Thomas in Medicina e la cattedra di eccellenza WA (Monty) Moncrief in Ricerca sul Colesterolo e l’Arteriosclerosi. Il dottor Goldstein, professore ordinario, detiene la cattedra di eccellenza Julie e Louis A. Beecherl, Jr. in Ricerca Biomedica e la cattedra Paul J. Thomas in Medicina. Il dottor Hobbs detiene la cattedra Dallas Heart Ball in Ricerca Cardiologica ed è membro dell’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. Il dottor Cohen detiene la cattedra di eccellenza C. Vincent Prothro in Ricerca sulla Nutrizione Umana.

Questo studio è stato finanziato da Merck Sharp & Dohme, una filiale di Merck.

La dottoressa Navar ha ricevuto compensi per consulenze da Merck per parte del lavoro svolto in questo studio. Ha inoltre ricevuto compensi per altre consulenze da Merck e da altre aziende farmaceutiche che producono farmaci ipolipemizzanti (come dichiarato nello studio).