Una peculiarità potrebbe rendere alcune persone  resistenti ai benefici dei farmaci per il diabete a base di GLP-1.

Lo studio ha rilevato che circa il 10% delle persone è portatore di varianti genetiche legate a un fenomeno noto come resistenza al GLP-1. Gli individui con queste varianti sembrano produrre livelli più elevati dell’ormone GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), che contribuisce a regolare la glicemia, ma l’ormone non sembra agire in modo altrettanto efficace nel loro organismo.

I ricercatori si sono concentrati sul controllo della glicemia e non sono giunti a conclusioni definitive sugli effetti sulla perdita di peso. Farmaci come Ozempic e Wegovy vengono generalmente prescritti a dosi più elevate per il trattamento dell’obesità rispetto alla gestione del diabete, e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se gli stessi fattori genetici influenzino i risultati in termini di perdita di peso.

Pubblicato sulla rivista Genome Medicine , lo studio ha riunito scienziati di diversi paesi per un periodo di 10 anni. Il lavoro ha incluso esperimenti sia su esseri umani che su topi, insieme ad analisi di dati provenienti da studi clinici su farmaci per il diabete.

“In alcuni studi, abbiamo osservato che gli individui portatori di queste varianti non riuscivano a ridurre efficacemente i livelli di glucosio nel sangue dopo sei mesi di trattamento”, ha affermato Anna Gloyn, DPhil, professoressa di pediatria e genetica presso la Stanford Medicine e una delle autrici senior dello studio. A quel punto, i medici spesso prendono in considerazione la possibilità di modificare il piano terapeutico del paziente. Identificare in anticipo i pazienti che probabilmente risponderanno alla terapia potrebbe aiutarli a raggiungere più rapidamente la terapia più efficace e a far sì che la cura del diabete si avvicini alla medicina di precisione, ha aggiunto.

L’altro autore senior dello studio è Markus Stoffel, MD, PhD, professore di malattie metaboliche presso l’Istituto di Scienze della Salute Molecolare dell’ETH di Zurigo, in Svizzera. Tra gli autori principali figurano Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologo e ricercatore clinico presso l’Università di Adelaide, in Australia, ed ex tirocinante di Gloyn, ed Elisa Araldi, PhD, professoressa associata di medicina e chirurgia presso l’Università di Parma, in Italia, ed ex tirocinante di Stoffel.

“Quando tratto i pazienti nella clinica diabetologica, osservo un’enorme variabilità nella risposta a questi farmaci a base di GLP-1 ed è difficile prevedere tale risposta a livello clinico”, ha affermato Umapathysivam. “Questo è il primo passo per poter utilizzare il patrimonio genetico di una persona al fine di migliorare il processo decisionale.”

Gli scienziati indagano su un mistero legato a un farmaco per il diabete

Questa ricerca rappresenta il primo esame dettagliato della resistenza al GLP-1, ma gli scienziati non sanno ancora con esattezza cosa la causi.

“Questa è la domanda da un milione di dollari”, ha detto Gloyn. “Abbiamo esaminato un’enorme lista di tutti i modi in cui pensavamo potesse svilupparsi la resistenza al GLP-1. Nonostante tutti i nostri sforzi, non siamo riusciti a individuare con precisione il motivo di questa resistenza.”

Il team si è concentrato su due varianti genetiche che riducono l’attività di un enzima chiamato PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi). Questo enzima svolge un ruolo unico nell’organismo perché attiva una varietà di ormoni, tra cui il GLP-1.

“La PAM è un enzima davvero affascinante perché è l’unico enzima che abbiamo in grado di effettuare un processo chimico chiamato amidazione, che aumenta l’emivita o la potenza dei peptidi biologicamente attivi”, ha affermato Gloyn.

“Abbiamo pensato che, se si ha un problema con questo enzima, ci saranno diversi aspetti del proprio organismo che non funzioneranno correttamente.”

Precedenti ricerche avevano già dimostrato che le varianti del gene PAM si verificano più frequentemente nelle persone con diabete. Gloyn aveva anche dimostrato che queste varianti compromettono la capacità del pancreas di rilasciare insulina. I ricercatori volevano determinare se le stesse alterazioni genetiche influenzassero anche il GLP-1, un ormone rilasciato dall’intestino che aiuta a controllare la glicemia dopo i pasti stimolando la produzione di insulina, rallentando lo svuotamento gastrico e riducendo l’appetito. Gli agonisti del recettore del GLP-1 agiscono mimando l’azione di questo ormone.

Una scoperta inaspettata sui livelli di GLP-1

Per condurre l’indagine, i ricercatori hanno reclutato adulti con e senza una variante del gene PAM nota come p.S539W. I partecipanti hanno bevuto una soluzione zuccherina e sono stati prelevati campioni di sangue ogni cinque minuti per un periodo di quattro ore. Lo studio ha coinvolto persone non diabetiche per ridurre l’influenza di altri fattori che avrebbero potuto alterare i risultati.

Inizialmente gli scienziati si aspettavano che i partecipanti con la variante PAM avessero livelli più bassi di GLP-1 perché l’ormone potrebbe essere meno stabile senza un’adeguata amidazione.

“Quello che abbiamo effettivamente osservato è stato un aumento dei livelli di GLP-1”, ha affermato Gloyn. “Questo era l’opposto di ciò che ci aspettavamo”.

“Nonostante le persone con la variante PAM avessero livelli circolanti più elevati di GLP-1, non abbiamo riscontrato alcuna evidenza di una maggiore attività biologica. Non riducevano i livelli di glicemia più rapidamente. Era necessaria una maggiore quantità di GLP-1 per ottenere lo stesso effetto biologico, il che significa che erano resistenti al GLP-1.”

Gli studi sui topi confermano la resistenza al GLP-1

I risultati furono talmente inaspettati che i ricercatori impiegarono diversi anni per verificare se fossero reali.

“Non riuscivamo a capirlo, ed è per questo che abbiamo esaminato il più possibile diverse ipotesi per capire se si trattasse di un’osservazione realmente fondata”, ha affermato Gloyn.

Per verificare i risultati, il team ha collaborato con scienziati di Zurigo che avevano sviluppato topi privi del gene PAM. Questi animali mostravano segni simili di resistenza al GLP-1. Avevano livelli elevati di GLP-1, eppure l’ormone era meno efficace nel controllare la glicemia.

Una delle principali funzioni del GLP-1 è rallentare lo svuotamento gastrico, ovvero la velocità con cui il cibo lascia lo stomaco. Questo effetto contribuisce sia alla regolazione della glicemia che alla perdita di peso. I topi privi del gene PAM mostravano uno svuotamento gastrico più rapido e il trattamento con un agonista del recettore del GLP-1 non riusciva a rallentare il processo.

I ricercatori hanno inoltre rilevato risposte più deboli al GLP-1 sia nel pancreas che nel tratto digerente di questi topi. Tuttavia, i livelli dei recettori del GLP-1 sono rimasti invariati.

Collaborando con scienziati di Copenaghen, i ricercatori hanno inoltre dimostrato che i difetti del PAM non interferiscono con il legame del GLP-1 al suo recettore né con la segnalazione a livello del recettore. Questi risultati suggeriscono che la fonte della resistenza al GLP-1 si trovi probabilmente più a valle nel percorso biologico.

Le varianti genetiche influenzano la risposta ai farmaci per il diabete.

Il team ha quindi esaminato se la resistenza al GLP-1 influenzasse gli esiti del trattamento nella pratica clinica.

Utilizzando i dati di tre studi clinici che includevano 1.119 partecipanti con diabete, i ricercatori hanno scoperto che le persone portatrici di varianti PAM generalmente rispondevano meno bene agli agonisti del recettore GLP-1. I loro livelli di HbA1c, un indicatore del controllo glicemico a lungo termine, miglioravano meno rispetto a quelli dei non portatori.

Dopo sei mesi di trattamento, circa il 25% dei partecipanti senza le varianti ha raggiunto i valori target di HbA1c raccomandati. Tra i portatori della variante p.S539W, solo l’11,5% ha raggiunto tali obiettivi. Per i portatori della variante p.D563G, la percentuale è stata del 18,5%.

È importante sottolineare che le varianti genetiche non sembravano influenzare la risposta a diversi altri farmaci comunemente usati per il diabete, tra cui le sulfoniluree, la metformina e gli inibitori della DPP-4.

“Ciò che è stato davvero sorprendente è che non abbiamo riscontrato alcun effetto della presenza di una variante genetica sulla risposta ad altri tipi di farmaci per il diabete”, ha affermato Gloyn. “Possiamo constatare chiaramente che questo fenomeno è specifico dei farmaci che agiscono attraverso la farmacologia del recettore GLP-1.”

Due ulteriori studi sponsorizzati da aziende farmaceutiche hanno prodotto risultati diversi, con risposte simili sia nei portatori che nei non portatori. Questi studi hanno coinvolto agonisti del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione, che potrebbero essere più efficaci nel superare la resistenza al GLP-1, secondo Gloyn.

Rimangono interrogativi sulla perdita di peso e sui trattamenti futuri.

Il team di ricerca ha individuato per la prima volta i segni di resistenza al GLP-1 quasi dieci anni fa, molto prima che i farmaci a base di GLP-1 diventassero ampiamente noti per la perdita di peso.

Solo due degli studi clinici includevano dati sulla perdita di peso. Tali risultati non hanno mostrato differenze tra le persone con e senza varianti PAM, ma le prove disponibili erano troppo limitate per trarre conclusioni definitive.

Gloyn ha osservato che probabilmente esistono già grandi quantità di dati genetici provenienti da studi clinici, che potrebbero contribuire a rispondere a importanti domande sul perché alcune persone rispondono in modo inadeguato alle terapie con GLP-1.

“È molto comune per le aziende farmaceutiche raccogliere dati genetici sui partecipanti agli studi”, ha affermato. “Per i farmaci GLP-1 di nuova generazione, sarebbe utile esaminare se esistono varianti genetiche, come quelle presenti nella PAM, che spieghino la scarsa risposta dei pazienti a questi farmaci.”

Sebbene il meccanismo biologico rimanga poco chiaro, Gloyn ritiene che la risposta sia probabilmente complessa e influenzata da molteplici fattori. Paragona la situazione all’insulino-resistenza, che i ricercatori non comprendono ancora completamente nonostante decenni di studi.

Ciononostante, sono stati sviluppati trattamenti per aiutare a superare l’insulino-resistenza, il che fa pensare che approcci simili potrebbero essere creati in futuro anche per la resistenza al GLP-1.

“Esiste un’intera classe di farmaci che sensibilizzano all’insulina, quindi forse potremmo sviluppare farmaci che permettano alle persone di essere sensibilizzate al GLP-1 o trovare formulazioni di GLP-1, come le versioni a lunga durata d’azione, che evitino la resistenza al GLP-1”, ha affermato.

Hanno contribuito allo studio anche ricercatori dell’Università di Oxford, dell’Università di Dundee, dell’Università di Copenaghen, dell’Università della British Columbia, del Churchill Hospital, dell’Università di Newcastle, dell’Università di Bath e dell’Università di Exeter.

Il finanziamento è stato fornito da Wellcome, dal Medical Research Council, dal programma Horizon 2020 dell’Unione Europea, dai National Institutes of Health (sovvenzioni U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), dal National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, dai Canadian Institutes of Health Research, dalla Novo Nordisk Foundation, da Boehringer Ingelheim e da Diabetes Australia.

Mahesh M. Umapathysivam, Elisa Araldi, Benoit Hastoy, Adem Y. Dawed, Hasan Vatandaslar, Johanna E. Mayrhofer, Peter Lindquist, Pamuditha N. Silva, Algera Goga, Geraldine O. Trüllinger, Svenja Godbersen, Shahana Sengupta, Adrian Kaufmann, Søren Krogsgaard Thomsen, Bolette Hartmann, Yi-Chun Chen, Anna E. Jonsson, Hasan Kabakci, Swaraj Thaman, Niels Grarup, Christian T. Have, Lindsay P. Pallo, Kristine Faerch, Anette P. Gjesing, Sameena Nawaz, Jane Cheeseman, Matthew J. Neville, Oluf Pedersen, Mark Walker, Han Sun, Christopher Jennison, Andrew T. Hattersley, Jens F. Rehfeld, Rury R. Holman, Bruce C. Verchere, Torben Hansen, Fredrik Karpe, Jens J. Holst, Mette M. Rosenkilde, Angus G. Jones, Michael Ristow, Mark I. McCarthy, Ewan R. Pearson, Markus Stoffel, Anna L. Gloyn. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; 18 (1) DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0