Una proteina comune del cancro potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico.

Una proteina che i medici usano abitualmente per misurare l’aggressività della crescita tumorale potrebbe anche contribuire a prevenire gli errori cromosomici che sono alla base del cancro, secondo una nuova ricerca condotta da accademici della Brunel University di Londra.

Per decenni, i patologi hanno misurato il Ki-67 in una vasta gamma di tumori, incluso il cancro al seno. Ora sembra che questa stessa proteina svolga un ruolo attivo nella prevenzione del danno cromosomico che è alla base della malattia. Il Ki-67 mantiene intatta l’integrità strutturale di regioni chiave dei cromosomi chiamate centromeri durante la divisione cellulare, afferma lo studio pubblicato sulla rivista Developmental Cell .

La ricerca è stata condotta dalla professoressa Paola Vagnarelli della Brunel University di Londra, in collaborazione con scienziati dell’Università di Edimburgo e dell’Università Tecnica di Berlino. “I medici misurano già il Ki-67 per valutare l’aggressività di un tumore”, ha affermato la professoressa Paola Vagnarelli, del College of Health, Medicine and Life Sciences della Brunel. “Ma i nostri risultati suggeriscono che contribuisca effettivamente a mantenere la stabilità del genoma. Ciò significa che potrebbe essere più di un semplice marcatore. Potrebbe potenzialmente rappresentare anche un bersaglio terapeutico.”

Lo studio ha esaminato tre proteine ​​che si legano ai cromosomi durante la divisione cellulare e contribuiscono a ricostruire il sistema molecolare che indica a ogni nuova cellula di che tipo si tratta. Ogni cellula umana possiede un DNA identico. Ciò che distingue una cellula epatica da una cellula cerebrale è la presenza di geni attivi e geni inattivi. Quando una cellula si divide, l’intero sistema di interruttori deve essere riconfigurato da zero. Queste tre proteine ​​– Ki-67, Repo-Man e PNUTS – sono fondamentali per questo processo.

Il team della professoressa Vagnarelli ha sviluppato un metodo che permette di rimuovere singolarmente ogni proteina da una cellula vivente, precisamente nel momento della divisione. Le tecniche precedenti non erano in grado di isolare quel preciso istante. Combinando questo approccio con analisi genomiche e proteomiche su larga scala, il team ha ottenuto quella che definisce una delle immagini più chiare finora disponibili di come una cellula appena divisa si ricostruisce.

I risultati mostrano che le cellule dipendono da ciascuna delle tre proteine ​​per ripristinarsi dopo la divisione cellulare. Quando il team le ha rimosse una alla volta, il sistema è andato rapidamente in tilt. Senza PNUTS, l’attività genica è sfuggita al controllo e migliaia di geni si sono attivati ​​contemporaneamente. Senza Repo-Man, le cellule hanno eluso i punti di controllo di sicurezza.

“Quello che non ci aspettavamo era la nitidezza della separazione”, ha affermato il professor Vagnarelli. “Ogni proteina fallisce in un modo specifico. Non c’è ridondanza, nessuna rete di sicurezza. Il che significa che ci sono tre punti distinti in cui questo processo può andare storto.”

“Quando il sistema si blocca, possono emergere cellule con un numero errato di cromosomi . Questa condizione, chiamata aneuploidia, si riscontra in disturbi come la sindrome di Down e in molti tumori. Abbiamo anche scoperto che questi errori cromosomici possono innescare segnali infiammatori all’interno della cellula.”

“Queste cellule si comportano quasi come se fossero sotto attacco. La risposta immunitaria si attiva perché il genoma è instabile. Questo legame tra squilibrio cromosomico e infiammazione potrebbe contribuire a spiegare i modelli che osserviamo in diverse malattie.”

Per i ricercatori oncologici, i risultati complessivi indicano una direzione pratica. Molti tumori sono causati proprio dai tipi di anomalie che questo studio ha mappato: instabilità cromosomica, perdita della regolazione genica, cellule che si dividono prima di essere pronte. Comprendere i meccanismi normali che prevengono questi errori potrebbe aiutare i ricercatori a trovare modi per indurre le cellule tumorali a commettere errori letali.

“Ora disponiamo di una mappa più chiara dei meccanismi che ripristinano la cellula dopo la divisione”, ha affermato Vagnarelli. “Questa conoscenza ci fornisce un punto di partenza per pensare a nuovi approcci terapeutici.”

L’uscita dalla mitosi è una fase importante del ciclo cellulare, che richiede il coordinamento di numerosi eventi di rimodellamento della cromatina e del citoscheletro per completare con successo la divisione cellulare e mantenere l’identità della cellula. La defosforilazione proteica è un passaggio chiave nel dirigere l’uscita dalla mitosi e la proteina fosfatasi 1 (PP1) è essenziale per questo processo; tuttavia, il contributo specifico delle sue numerose subunità di targeting è ancora sconosciuto. In questo studio, abbiamo indagato la funzione di tre subunità di targeting della PP1 associate alla cromatina nell’uscita dalla mitosi: Repo-Man, Ki-67 e la subunità di targeting nucleare della proteina fosfatasi 1 (PNUTS). Abbiamo generato alleli endogenamente marcati e degradabili dall’auxina per ciascuna subunità nella linea cellulare umana HCT116 e abbiamo utilizzato un approccio multi-omico per valutare i loro contributi specifici alla ripresa della trascrizione, all’accessibilità della cromatina e alla defosforilazione proteica nella transizione dalla mitosi alla fase G1. Questo approccio ha identificato il loro ruolo distinto nell’uscita dalla mitosi, ha fornito set di dati alla comunità scientifica che si occupa del ciclo cellulare e ha messo in evidenza le funzioni di Ki-67 e Repo-Man nella stabilità e nell’organizzazione del genoma.

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