I ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania hanno identificato una proteina immunitaria cerebrale che potrebbe svolgere un ruolo importante nella progressione del morbo di Parkinson (MP). I loro risultati, pubblicati sulla rivista Neuron , suggeriscono che bloccare questa proteina con anticorpi monoclonali potrebbe in futuro portare a trattamenti in grado di rallentare la malattia nelle sue fasi iniziali.
Questa proteina, nota come glicoproteina B del melanoma non metastatico (GPNMB), sembra contribuire alla diffusione dei danni cerebrali legati al morbo di Parkinson da una cellula cerebrale all’altra. Gli scienziati affermano che intervenire su di essa potrebbe offrire una nuova strategia per rallentare la progressione della malattia nel tempo.
“Molti pazienti affetti da malattia di Parkinson vengono diagnosticati nelle fasi iniziali, quando i sintomi sono relativamente lievi, ma al momento non esiste una cura in grado di rallentarne la progressione”, ha affermato l’autrice principale, la dottoressa Alice Chen-Plotkin, professoressa di neurologia titolare della cattedra Parker Family. “Questi primi risultati rappresentano un passo promettente verso lo sviluppo di questo tipo di trattamento”.
Come si diffonde il morbo di Parkinson nel cervello
Il morbo di Parkinson colpisce più di un milione di americani e ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticate circa 90.000 nuove patologie. Sebbene i ricercatori non comprendano ancora appieno le cause della malattia, gli scienziati sanno da anni che si diffonde gradualmente nel cervello, a tappe.
Una proteina chiamata alfa-sinucleina è fondamentale in questo processo. Nella malattia di Parkinson, l’alfa-sinucleina forma aggregati anomali all’interno dei neuroni. Questi aggregati danneggiano le cellule colpite e possono poi spostarsi nei neuroni sani vicini, dove continuano a diffondersi.
Con l’aumentare delle aree cerebrali colpite, i sintomi peggiorano. I pazienti possono sviluppare tremori, difficoltà a camminare, problemi di equilibrio e difficoltà a deglutire.
Le terapie attualmente disponibili, tra cui la levodopa e la stimolazione cerebrale profonda, possono contribuire a ridurre i sintomi. Tuttavia, nessuna terapia approvata ha dimostrato di rallentare o arrestare la progressione della malattia di Parkinson.
Le cellule immunitarie del cervello potrebbero contribuire ad alimentare la progressione della malattia.
In una precedente ricerca pubblicata nel 2022, Chen-Plotkin e colleghi avevano identificato GPNMB come una molecola importante coinvolta nella diffusione dell’alfa-sinucleina tra i neuroni. Questa scoperta ha reso la proteina un bersaglio promettente per future terapie.
Nel nuovo studio, il team di ricerca ha scoperto che le microglia, le cellule immunitarie del cervello, sono una delle principali fonti di GPNMB nella malattia di Parkinson. Quando i neuroni vengono danneggiati o iniziano a morire, le microglia circostanti rispondono producendo maggiori quantità di questa proteina.
Gli enzimi quindi tagliano parte del GPNMB dalla superficie cellulare, permettendogli di spostarsi liberamente tra le cellule del cervello.
Utilizzando esperimenti di laboratorio preclinici con neuroni in coltura, i ricercatori hanno sviluppato anticorpi progettati per bloccare la GPNMB. Gli anticorpi hanno impedito con successo la diffusione della patologia da alfa-sinucleina da una cellula all’altra.
“Questi risultati suggeriscono che il morbo di Parkinson potrebbe essere causato da un ciclo che si autoalimenta: l’alfa-sinucleina si accumula nei neuroni, danneggiandoli. Il danno ai neuroni innesca il rilascio di GPNMB, che accelera la diffusione dell’alfa-sinucleina, portando a ulteriori danni”, ha affermato Chen-Plotkin. “Interrompere questo ciclo potrebbe, si spera, rallentare o addirittura arrestare la diffusione dell’alfa-sinucleina nel cervello e la neurodegenerazione che ne consegue”.
L’analisi del cervello umano conferma i risultati.
Per verificare se i risultati fossero applicabili anche agli esseri umani, i ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto provenienti da 1.675 cervelli conservati nella Penn Brain Bank.
Il team ha scoperto che gli individui portatori di varianti genetiche legate a una maggiore produzione di GPNMB mostravano anche una patologia da alfa-sinucleina più estesa. Secondo i ricercatori, ciò fornisce una solida prova del ruolo significativo che il GPNMB svolge nella progressione della malattia di Parkinson nell’uomo.
È importante sottolineare che livelli elevati di GPNMB non sono risultati correlati a marcatori associati ad altre patologie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer.
“Questi risultati sono promettenti per i modelli di laboratorio e per l’analisi del tessuto cerebrale umano, ma abbiamo ancora molto lavoro da fare prima di poter applicare questa terapia agli esseri umani”, ha affermato Chen-Plotkin. “Detto questo, questi risultati sono incoraggianti mentre continuiamo a lavorare per sviluppare un nuovo trattamento per il Parkinson.”
Lo studio ha ricevuto il supporto dei National Institutes of Health (R37 NS115139, P30 AG010124, U19 AG062418, P01 AG084497), SPARK-NS, della Parker Family Chair e del Lipman Family Fund.
Riepilogo
La glicoproteina non metastatica del melanoma B (GPNMB) è fondamentale per l’assorbimento cellulare delle forme patologiche di alfa-sinucleina (aSyn), la proteina caratteristica della malattia di Parkinson (PD). In questo studio, dimostriamo che il dominio extracellulare non ancorato alla membrana di GPNMB può funzionare in modo non autonomo a livello cellulare. Nel cervello umano, GPNMB è ampiamente espressa nei neuroni e nella microglia. Nella microglia derivata da cellule staminali pluripotenti indotte (iMicroglia), l’espressione e la secrezione di GPNMB aumentano con l’esposizione a neuroni apoptotici. Nel modello di PD indotto da fibrille di aSyn, GPNMB derivata da iMicroglia aumenta l’assorbimento neuronale di aSyn e lo sviluppo della patologia da aSyn, anche nei neuroni privi di GPNMB . Al contrario, gli anticorpi anti-GPNMB proteggono i neuroni dallo sviluppo della patologia da aSyn. Infine, in 1.675 casi post-mortem umani, GPNMB i genotipi che conferiscono una maggiore espressione di GPNMB sono associati a una patologia aSyn più diffusa. I nostri dati suggeriscono un ciclo di feedback positivo, in cui la neurodegenerazione innesca un aumento microgliale La secrezione di GPNMB porta ad un aumento della patologia neuronale da α-sinucleina e alla neurodegenerazione. È importante sottolineare che questo ciclo può essere interrotto terapeuticamente dagli anticorpi anti-GPNMB.
Materials provided by University of Pennsylvania School of Medicine. Note: Content may be edited for style and length.
Marc Carceles-Cordon, Eliza M. Brody, Masen L. Boucher, Michael D. Gallagher, Robert T. Skrinak, Travis L. Unger, Cooper K. Penner, Adama J. Berndt, Sromona Das, Katie Lam, Rudolf Jaenisch, Vivianna Van Deerlin, Edward B. Lee, Kurt Brunden, Kelvin C. Luk, Alice S. Chen-Plotkin. Secreted GPNMB enhances uptake of fibrillar alpha-synuclein in a non-cell-autonomous process that can be blocked by anti-GPNMB antibodies. Neuron, 2026; DOI: 10.1016/j.neuron.2026.04.033
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