Più di una persona su quattro con diabete di tipo 2 utilizza agonisti del recettore GLP-1, una classe di farmaci ampiamente prescritti. Tuttavia, nuove ricerche di Stanford Medicine e collaboratori internazionali suggeriscono che questi farmaci potrebbero essere meno efficaci per alcuni individui a causa di differenze genetiche.
Circa il 10% della popolazione porta alcune varianti genetiche legate a un fenomeno recentemente identificato chiamato resistenza al GLP-1. In questi individui, i livelli dell’ormone GLP-1 (peptide simile al glucagone-1), che aiuta a regolare la glicemia, sono in realtà più alti del normale ma sembrano meno efficaci nel loro compito.
Non è ancora chiaro se queste varianti genetiche influenzino gli esiti di perdita di peso derivanti dai farmaci GLP-1 come Ozempic e Wegovy, sempre più utilizzati per trattare l’obesità. Questi farmaci vengono solitamente prescritti a dosi più elevate per la perdita di peso rispetto al diabete.
Lo studio, pubblicato il 29 marzo su Genome Medicine , si è concentrato su come questi farmaci influenzino la glicemia. Rappresenta un decennio di lavoro che ha coinvolto esperimenti sia su umani che su topi, insieme all’analisi dei dati di studi clinici.
“In alcuni studi, abbiamo visto che gli individui con queste varianti non riuscivano a ridurre i livelli di glucosio nel sangue con la stessa efficacia dopo sei mesi di trattamento”, ha dichiarato Anna Gloyn, DPhil, professoressa di pediatria e genetica, e una delle autrici senior dello studio. A quel punto, un medico probabilmente cambierebbe il regime farmacologico del paziente. Sapere in anticipo chi è probabile che risponda aiuterebbe i pazienti a assumere i farmaci giusti più rapidamente — un passo verso la medicina di precisione, ha detto Gloyn.
L’altro autore senior è Markus Stoffel, MD, PhD, professore di malattie metaboliche presso l’Istituto di Scienze della Salute Molecolare dell’ETH di Zurigo in Svizzera. Gli autori principali dello studio sono Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologo e ricercatore clinico presso l’Università di Adelaide in Australia e ex tirocinante presso Gloyn, ed Elisa Araldi, PhD, professore associato di medicina e chirurgia all’Università di Parma in Italia ed ex tirocinante presso Stoffel.
“Quando curo pazienti nella clinica per il diabete, vedo una grande variazione nella risposta a questi farmaci basati su GLP-1 ed è difficile prevedere questa risposta clinicamente,” ha detto Umapathyivam. “Questo è il primo passo per poter utilizzare il patrimonio genetico di qualcuno per aiutarci a migliorare quel processo decisionale.”
Sebbene questa sia l’indagine più dettagliata finora sulla resistenza al GLP-1, il meccanismo biologico sottostante rimane sconosciuto.
“Questa è la domanda da un milione di dollari,” disse Gloyn. “Abbiamo spuntato questa enorme lista di tutti i modi in cui pensavamo potesse nascere la resistenza al GLP-1. Qualunque cosa abbiamo fatto, non siamo riusciti a capire esattamente perché siano resistenti.”
Varianti del gene PAM e resistenza al GLP-1
La ricerca si è concentrata su due varianti genetiche specifiche che influenzano un enzima chiamato PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi). Questo enzima svolge un ruolo unico nell’attivare molti ormoni nel corpo, incluso il GLP-1.
“Il PAM è un enzima davvero affascinante perché è l’unico enzima che abbiamo capace di un processo chimico chiamato amidazione, che aumenta l’emivita o la potenza dei peptidi biologicamente attivi,” ha detto Gloyn.
“Abbiamo pensato che, se hai un problema con questo enzima, ci saranno diversi aspetti della tua biologia che non funzionano correttamente.”
Ricerche precedenti avevano già dimostrato che le varianti del PAM sono più comuni nelle persone con diabete e possono compromettere il rilascio di insulina dal pancreas. Il team voleva determinare se queste varianti disturbassero anche il GLP-1, un ormone prodotto nell’intestino che aiuta a controllare la glicemia dopo i pasti stimolando il rilascio di insulina, rallentando lo svuotamento dello stomaco e riducendo l’appetito. I farmaci agonisti del recettore GLP-1 sono progettati per imitare questo ormone.
Per indagare, i ricercatori hanno studiato adulti con e senza variante PAM nota come p.S539W. I partecipanti hanno bevuto una soluzione zuccherata e il loro sangue è stato analizzato ogni cinque minuti per un periodo di quattro ore. (Hanno studiato partecipanti che non avevano diabete perché la malattia introduce variabili più confondenti.)
Il team inizialmente si aspettava che gli individui con la variante PAM avessero livelli più bassi di GLP-1, probabilmente perché l’ormone sarebbe stato meno stabile senza un adeguato processamento.
“Quello che abbiamo visto è stato che avevano livelli aumentati di GLP-1,” disse Gloyn. “Questo era l’opposto di quello che immaginavamo di trovare.”
“Nonostante le persone con la variante PAM abbiano livelli più alti di GLP-1 in circolazione, non abbiamo visto alcuna evidenza di maggiore attività biologica. Non riduceva i livelli di zucchero nel sangue più rapidamente. Era necessario più GLP-1 per avere lo stesso effetto biologico, il che significava che erano resistenti al GLP-1.”
Conferma dei risultati su umani e topi
Poiché i risultati erano inaspettati, i ricercatori hanno impiegato diversi anni a verificarli con molteplici approcci.
“Non riuscivamo a capire questo, ecco perché abbiamo cercato quante più opzioni possibili per capire se fosse davvero un’osservazione solida,” disse Gloyn.
Collaborarono con scienziati di Zurigo che studiavano topi privi del gene PAM. Questi animali hanno mostrato segni simili di resistenza al GLP-1, con livelli ormonali elevati che non hanno migliorato il controllo della glicemia.
Uno dei ruoli chiave del GLP-1 è rallentare lo svuotamento gastrico, che aiuta a regolare la glicemia e contribuisce alla perdita di peso. Nei topi privi del gene PAM, il cibo si muoveva nello stomaco più rapidamente e il trattamento con farmaci GLP-1 non rallentava questo processo.
I ricercatori hanno inoltre riscontrato una ridotta reattività al GLP-1 sia nel pancreas che nell’intestino di questi topi. Tuttavia, il numero di recettori GLP-1 in questi tessuti rimase invariato.
Ulteriori esperimenti con collaboratori a Copenaghen hanno mostrato che il difetto PAM non influisce su come GLP-1 si lega al suo recettore né su come vengono trasmessi i segnali. Questo suggerisce che la resistenza si manifesti più avanti nella via biologica.
I dati degli studi clinici mostrano una risposta al farmaco ridotta
Per comprendere come la resistenza al GLP-1 influenzi gli esiti del trattamento, il team ha analizzato i dati di diversi studi clinici coinvolti in persone con diabete.
In un’analisi combinata di tre studi con 1.119 partecipanti, gli individui con varianti del PAM hanno risposto meno efficacemente ai farmaci GLP-1 e hanno avuto meno probabilità di raggiungere i livelli target di HbA1c, una misura del controllo della glicemia a lungo termine. Dopo sei mesi di trattamento, circa il 25% dei partecipanti senza varianti ha raggiunto l’obiettivo raccomandato di HbA1c, rispetto all’11,5% di coloro che avevano la variante p.S539W e al 18,5% di quelli con la variante p.D563G.
È importante notare che queste varianti genetiche non hanno influenzato la risposta dei pazienti ad altri farmaci comuni per il diabete, inclusi sulfonilurei, metformina e DPP-4i.
“Ciò che è stato davvero sorprendente è che non abbiamo visto alcun effetto sulla tua risposta ad altri tipi di farmaci per il diabete o una variante,” ha detto Gloyn. “Possiamo vedere molto chiaramente che questo è specifico per i farmaci che agiscono tramite la farmacologia del recettore GLP-1.”
Due ulteriori studi clinici finanziati dalle aziende farmaceutiche non hanno mostrato differenze tra portatori e non portatori, anche se questi studi utilizzavano farmaci GLP-1 a durata più lunga. Secondo Gloyn, queste formulazioni più durature potrebbero aiutare a superare la resistenza al GLP-1.
Un enigma biologico complesso e irrisolto
I ricercatori hanno notato per la prima volta i segni di resistenza al GLP-1 quasi un decennio fa, prima che i farmaci GLP-1 diventassero ampiamente utilizzati per la perdita di peso. Solo due degli studi includevano dati sul peso e non hanno mostrato differenze chiare tra individui con e senza varianti PAM. Tuttavia, i dati sono limitati e non definitivi.
Potrebbero esserci altri dati genetici provenienti da studi clinici che potrebbero fare luce su come le persone rispondono a questi farmaci, ma accedere a queste informazioni è stato difficile.
“È molto comune che le aziende farmaceutiche raccolgano dati genetici sui loro partecipanti,” ha detto Gloyn. “Per i nuovi farmaci GLP-1, sarebbe utile verificare se esistano varianti genetiche, come quelle nel PAM, che spiegano i scarsi interventi ai loro farmaci.”
Per ora, la causa biologica della resistenza al GLP-1 rimane incerta ed è probabilmente influenzata da molteplici fattori. Gloyn lo paragonò alla resistenza all’insulina, che gli scienziati ancora non comprendono appieno nonostante decenni di ricerca. Tuttavia, sono stati sviluppati trattamenti efficaci per la resistenza all’insulina.
“Esiste un’intera classe di farmaci sensibilizzati all’insulina, quindi forse possiamo sviluppare farmaci che permettano alle persone di essere sensibilizzate ai GLP-1 o trovare formulazioni di GLP-1, come le versioni a lunga durata, che evitino la resistenza al GLP-1”, ha detto.
Ricercatori dell’Università di Oxford, dell’Università di Dundee, dell’Università di Copenaghen, dell’Università della British Columbia, del Churchill Hospital, della Newcastle University, dell’Università di Bath e dell’Università di Exeter hanno contribuito al lavoro.
Lo studio ha ricevuto finanziamenti da Wellcome, Medical Research Council, European Union Horizon 2020 Programme, National Institutes of Health (sovvenzioni U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), il National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, i Canadian Institutes of Health Research, la Novo Nordisk Foundation, Boehringer Ingelheim e Diabetes Australia.
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