I ricercatori della Mayo Clinic hanno scoperto un meccanismo finora sconosciuto attraverso il quale i reni contribuiscono a mantenere l’equilibrio idrico dell’organismo, una scoperta che potrebbe portare a trattamenti migliori per la malattia renale policistica (PKD) e altre patologie.
Lo studio, condotto dal nefrologo della Mayo Clinic, il dottor Fouad Chebib, è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation .
Gli scienziati hanno a lungo creduto che la capacità del corpo di concentrare l’urina e prevenire la disidratazione dipendesse principalmente dall’ormone vasopressina. La nuova ricerca rivela che i reni possiedono anche un’altra via per la regolazione dell’acqua che funziona indipendentemente dalla vasopressina.
“La capacità dei reni di regolare l’acqua è uno dei processi fondamentali dell’organismo”, afferma il dottor Chebib. “Non capita tutti i giorni di scoprire un nuovo modo in cui svolgono questa funzione.”
Scoperto un percorso renale nascosto
Questa scoperta amplia la comprensione da parte dei ricercatori del funzionamento dei reni. Identificando un ulteriore meccanismo coinvolto nella conservazione dell’acqua, lo studio aggiunge un nuovo tassello a decenni di conoscenze sulla fisiologia renale.
Questa scoperta potrebbe essere particolarmente importante per le persone affette da malattia policistica renale, una patologia genetica che causa la formazione di cisti piene di liquido nei reni. Nel tempo, queste cisti possono compromettere la funzionalità renale e, in ultima analisi, portare all’insufficienza renale.
La malattia policistica renale (PKD) colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, circa 140.000 persone sono affette dalla forma più comune della malattia, la PKD autosomicadominante (ADPKD). Molti pazienti finiscono per aver bisogno di dialisi o di un trapianto di rene.
Risultati inattesi da un farmaco in uso da decenni
Il team del dottor Chebib utilizza modelli cellulari coltivati in laboratorio per studiare come si sviluppano e crescono le cisti renali nella malattia policistica renale (PKD). Durante una serie di esperimenti, i ricercatori hanno testato composti che, secondo le loro previsioni, avrebbero peggiorato la malattia aumentando l’attività cellulare legata alla crescita delle cisti.
Uno di questi composti era il probenecid, un farmaco introdotto originariamente negli anni ’40 per contribuire a preservare le scarse scorte di penicillina riducendo la quantità di antibiotico escreta nelle urine.
“Pensavamo che questo farmaco avrebbe peggiorato il decorso della malattia”, afferma il dottor Chebib. “Invece, ha avuto l’effetto opposto.”
Anziché accelerare la crescita delle cisti, il probenecid l’ha rallentata. Dopo aver ripetuto gli esperimenti diverse volte e aver ottenuto lo stesso risultato, i ricercatori si sono resi conto di aver scoperto qualcosa di inaspettato.
Come l’urato aiuta i reni a conservare l’acqua
Il team ha quindi indagato sul perché il farmaco avesse questo effetto. La loro ricerca ha dimostrato che il probenecid altera il modo in cui le cellule renali gestiscono l’urato, una molecola comunemente associata alla gotta.
All’interno delle cellule renali, l’urato agisce come molecola segnale. Innesca una serie di eventi cellulari che spostano i canali dell’acqua verso la superficie cellulare, consentendo ai reni di riassorbire l’acqua e concentrare l’urina. Questo processo può avvenire senza l’intervento della vasopressina, tradizionalmente considerata il principale regolatore della concentrazione urinaria.
“Questo rappresenta un percorso distinto da quello descritto nei modelli fisiologici tradizionali“, afferma il dottor Chebib. “Dimostra che il rene possiede un meccanismo aggiuntivo per conservare l’acqua.”
Potenziali benefici del trattamento della malattia policistica renale
Questa scoperta potrebbe contribuire a risolvere uno dei principali limiti degli attuali trattamenti per la malattia policistica renale.
L’unico farmaco approvato per rallentare la progressione della malattia policistica renale (PKD) è il tolvaptan. Il farmaco agisce bloccando la vasopressina, contribuendo così a ridurre la crescita delle cisti. Tuttavia, provoca anche un’eccessiva produzione di urina, spesso dai 6 ai 7 litri al giorno. Per molte persone, questo effetto collaterale può essere difficile da gestire e può indurle a interrompere il trattamento.
Negli studi preclinici e in una piccola sperimentazione clinica, i ricercatori hanno scoperto che l’aggiunta di probenecid riduceva sia il volume urinario che la minzione notturna, mantenendo al contempo l’efficacia del trattamento.
In media, i pazienti hanno riscontrato una riduzione del volume urinario di circa il 30% dopo aver assunto probenecid. Molti sono passati dal svegliarsi più volte a notte per urinare a svegliarsi solo una volta a notte. I partecipanti hanno anche riferito un miglioramento della loro qualità di vita.
“L’obiettivo è preservare i benefici terapeutici del tolvaptan riducendone al contempo gli effetti collaterali”, afferma il dottor Chebib.
Guardando oltre Probenecidi
Sebbene i risultati siano incoraggianti, i ricercatori non considerano il probenecid di per sé una soluzione a lungo termine.
Il farmaco risale a diversi decenni fa, agisce su molteplici sistemi biologici e non è ampiamente disponibile al giorno d’oggi. Il team spera quindi di utilizzare le conoscenze acquisite grazie a questo farmaco per creare nuove terapie che agiscano specificamente sul percorso metabolico appena identificato.
“Il probenecid ci ha aiutato a scoprire il meccanismo”, afferma il dottor Chebib. “Il nostro obiettivo è quello di sfruttare questa conoscenza per sviluppare terapie progettate specificamente per questa via metabolica.”
Una motivazione personale
Per il dottor Chebib, la ricerca è legata a un’esperienza profondamente personale. Il suo interesse per le malattie renali è nato dopo che a suo padre è stata diagnosticata la malattia policistica renale (PKD).
“È stato un percorso lungo e profondamente significativo”, afferma. “È iniziato con una motivazione personale e ha portato a qualcosa che, in definitiva, potrebbe giovare ai pazienti.”
Abstract
Il riassorbimento renale dell’acqua è classicamente regolato dalla segnalazione del recettore V2 della vasopressina (V2R) attraverso l’AMP ciclico e la proteina chinasi A, che determinano l’accumulo apicale dell’acquaporina-2 (AQP2). Tuttavia, la gestione dell’acqua nei dotti collettori è modulata anche da meccanismi indipendenti dalla vasopressina. In questo studio, abbiamo esaminato l’urato solubile intracellulare come regolatore indipendente dalla vasopressina del traffico di AQP2. L’accumulo di urato intracellulare nelle cellule dei dotti collettori era mediato da un aumento dell’assorbimento apicale di urato tramite GLUT9b e da una riduzione dell’efflusso apicale di urato attraverso ABCG2, innescando l’attivazione della fosfodiesterasi-4, la riduzione del cAMP e la conseguente attivazione della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). Il conseguente accumulo di AQP2 sulla membrana apicale era indipendente dalla segnalazione del V2R, richiedeva un’endocitosi continua ed era associato a caratteristiche del traffico apicale post-endocitico dell’AQP2 internalizzata. L’inibizione in vivo di ABCG2 con probenecid ha aumentato l’abbondanza apicale di AQP2 e ha attenuato notevolmente la poliuria indotta da tolvaptan sia nel tipo selvatico che Pkd1 RC/RC topi affetti da malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) in modo indipendente dall’uricasi, preservando al contempo l’efficacia del tolvaptan nel modificare l’ADPKD. In uno studio di fase 2 con pazienti affetti da ADPKD trattati con tolvaptan, il probenecid ha ridotto il volume urinario e la frequenza della nicturia. Insieme, questi risultati supportano una via urato-AMPK-AQP2 indipendente dalla vasopressina che regola la gestione dell’acqua renale e, in un modello preclinico di ADPKD, può disaccoppiare l’attenuazione della crescita delle cisti dagli effetti acquaretici dose-limitanti dell’antagonismo del V2R.
Abstract Grafico
Materiale fornito dalla Mayo Clinic . Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Mohamad Hadla, Jean Marc Mardirossian, Daniel G. Bichet, Abdul Hamid Borghol, Georges Abboud, Ahmad Ghanem, Eduardo N. Chini, Peter C. Harris, Vicente E. Torres, Seth L. Alper, Volker Vallon, Fouad T. Chebib. Il trasporto di urato nel dotto collettore mediato da GLUT9b e ABCG2 svela un meccanismo di riassorbimento renale dell’acqua indipendente dalla vasopressina . Journal of Clinical Investigation , 2026; DOI: 10.1172/JCI197021
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