Ricercatori della Columbia University e dell’Ospedale Universitario di Tubinga hanno scoperto una proteina che sembra svolgere un ruolo fondamentale nell’indebolimento progressivo delle cellule CAR T. Disattivando questa proteina, nota come NFIL3, gli scienziati hanno osservato che queste cellule immunitarie modificate geneticamente rimanevano attive più a lungo ed erano più efficaci nell’attaccare i tumori. I risultati, pubblicati sulla rivista Cancer Discovery , potrebbero contribuire a migliorare la terapia con cellule CAR T, in particolare contro i tumori solidi, finora difficili da trattare.
La terapia con cellule CAR-T è una delle forme più avanzate di trattamento personalizzato del cancro. Questo approccio prevede il prelievo delle cellule immunitarie del paziente, la loro modificazione genetica per renderle in grado di riconoscere le cellule tumorali e il loro successivo reinserimento nell’organismo per individuare e distruggere le cellule cancerose.
Questa terapia ha prodotto risultati notevoli per alcuni tumori del sangue. Tuttavia, ha avuto molto meno successo contro i tumori solidi. Un team internazionale guidato dal Prof. Michel Sadelain, MD, PhD, della Columbia University, in collaborazione con la Prof.ssa Judith Feucht, MD, dell’Ospedale Universitario di Tubinga, si è proposto di comprenderne meglio il motivo. Sadelain è ampiamente riconosciuto come uno dei pionieri della terapia con cellule CAR T e ha svolto un ruolo chiave nel suo sviluppo e nel suo utilizzo clinico.
NFIL3 collegato all’esaurimento delle cellule T CAR
Per identificare i fattori che limitano le prestazioni delle cellule CAR T, i ricercatori hanno condotto un’analisi su larga scala di circa 400 fattori di trascrizione, proteine che controllano quali geni vengono attivati o disattivati all’interno delle cellule.
La loro indagine ha indicato NFIL3 come uno dei principali responsabili dell’esaurimento delle cellule CAR T, un processo in cui le cellule perdono gradualmente la capacità di funzionare efficacemente. Quando i ricercatori hanno rimosso NFIL3, le cellule CAR T sono rimaste attive per periodi più lunghi, si sono moltiplicate in modo più efficiente e hanno mantenuto effetti antitumorali più marcati.
Il team ha utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 per disattivare il gene responsabile della produzione di NFIL3. Spesso descritta come “forbici genetiche”, la tecnologia CRISPR consente agli scienziati di tagliare e modificare il DNA con precisione.
“Disattivare NFIL3 potrebbe rappresentare un passo decisivo per migliorare significativamente l’efficacia a lungo termine delle cellule CAR T”, spiega il professor Feucht.
Maggiore controllo del tumore negli studi sugli animali.
I benefici derivanti dalla rimozione di NFIL3 sono stati dimostrati in diversi modelli murini. Le cellule CAR T prive di questa proteina si sono rivelate più efficaci nel controllo dei tumori e hanno contribuito a prolungare la sopravvivenza.
I risultati suggeriscono una possibile strada per migliorare il trattamento dei tumori che attualmente rispondono scarsamente alla terapia con cellule CAR T, in particolare i tumori solidi.
“Il nostro obiettivo è migliorare l’efficacia delle cellule CAR T anche nei tumori solidi”, afferma Celina May, co-prima autrice dello studio e membro del gruppo di ricerca del professor Feucht. “Ci aspettiamo che questo apra nuove possibilità nel trattamento dei pazienti oncologici”, aggiunge Feucht.
Collegare la ricerca di laboratorio all’assistenza ai pazienti.
La Professoressa Feucht coniuga la ricerca sul cancro con l’attività clinica diretta. Svolge attività di ricerca all’interno dell’unico Cluster di Eccellenza in Oncologia in Germania, iFIT (Image Guided and Functionally Instructed Tumor Therapies), e al contempo cura bambini e adolescenti presso il Dipartimento di Pediatria dell’Ospedale Universitario di Tubinga.
Il suo lavoro segue l’approccio “dal laboratorio al letto del paziente”, che si concentra sulla traduzione delle scoperte scientifiche in trattamenti che possano apportare benefici diretti ai pazienti.
Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche prima che questa strategia possa essere testata e utilizzata sull’uomo, i risultati forniscono prove incoraggianti sul fatto che colpire NFIL3 potrebbe potenziare la terapia con cellule T CAR e potenzialmente ampliarne l’utilità contro una gamma più ampia di tumori.
Abstract
La terapia con recettori chimerici per l’antigene (CAR) ha trasformato il panorama terapeutico delle neoplasie ematologiche, ma la sua efficacia nei tumori solidi è limitata, in parte a causa dell’insufficiente persistenza funzionale delle cellule T ingegnerizzate. Per chiarire le basi del loro declino funzionale, abbiamo condotto screening integrati cronici in vivo e in vitro di 400 fattori di trascrizione, che hanno rivelato NFIL3 come fattore determinante della disfunzione delle cellule T CAR. L’interruzione genetica di NFIL3 nelle cellule T CAR ne sostiene l’espansione e aumenta la produzione di citochine, limitando complessivamente la differenziazione terminale. La perdita di NFIL3 migliora l’efficacia delle cellule T CAR, migliorando il controllo del tumore e prolungando la sopravvivenza in modelli tumorali murini xenotrapiantati e singenici con diversi design di CAR. In condizioni di stimolazione cronica, l’interruzione di NFIL3 stabilisce uno stato trascrizionale predittivo di esiti clinici favorevoli. I nostri risultati sottolineano l’importanza di screening genetici in vivo multiparametriche in vitro e identificano completi integrati con valutazioni NFIL3 come nuovo bersaglio terapeutico per potenziare l’immunoterapia contro il cancro.
Questo studio presenta un framework di screening in due fasi, che integra uno screening in vivo con pool di RNA guida e uno in vitro screening multiparametrico. NFIL3 è emerso come il candidato principale e la sua inattivazione ha migliorato l’efficacia antitumorale delle cellule T CAR sia nelle neoplasie ematologiche che nei tumori solidi, attraverso diverse architetture CAR.
Materiale fornito dall’Ospedale Universitario di Tubinga . Testo originale di Bianca Hermle. Nota: il contenuto potrebbe essere modificato per motivi di stile e lunghezza.
Nayan Jain, Yuzhe Shi, Celina May, Sneha Mitra, Philip Bucher, Anton Dobrin, Zeguo Zhao, Sophie Hanina, Vinagolu K. Rajasekhar, Yonghong Yao, Jorge Mansilla-Soto, Josef Leibold, Christina S. Leslie, Francisco J. Sánchez-Rivera, Judith Feucht, Michel Sadelain. Integrated Chronic In Vivo and In Vitro Screens Uncover NFIL3 as a Driver of T-cell Dysfunction. Cancer Discovery, 2026; OF1 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-25-1524
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