E se fosse possibile invertire parte del declino cognitivo legato all’invecchiamento?
I ricercatori della Texas A&M University affermano di aver forse trovato un modo per raggiungere questo obiettivo utilizzando un semplice spray nasale progettato per ridurre l’infiammazione nel cervello. In un nuovo studio, gli scienziati hanno riferito che il trattamento ha ripristinato la memoria, ridotto l’infiammazione cronica e migliorato la funzionalità delle cellule cerebrali dopo sole due dosi.
Il team ritiene che i risultati potrebbero in futuro portare a nuove terapie per patologie legate all’invecchiamento e al declino cognitivo, tra cui la demenza e il morbo di Alzheimer.
Da anni, gli scienziati sanno che i cervelli che invecchiano spesso presentano un’infiammazione cronica di basso livello, un processo noto come “neuroinfiammazione legata all’invecchiamento”. Questa infiammazione cronica può interferire con la memoria, il pensiero e la capacità del cervello di adattarsi a nuove situazioni. È inoltre considerata una delle principali cause delle malattie neurodegenerative.
Ora, i ricercatori affermano che questo processo potrebbe non essere permanente, dopotutto.
Lo studio è stato condotto dal dottor Ashok Shetty, professore emerito universitario e vicedirettore dell’Istituto di Medicina Rigenerativa, insieme ai ricercatori senior dottor Madhu Leelavathi Narayana e dottor Maheedhar Kodali. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Extracellular Vesicles.
“Le malattie legate all’invecchiamento cerebrale, come la demenza, rappresentano un grave problema di salute a livello mondiale”, ha affermato Shetty. “Quello che stiamo dimostrando è che l’invecchiamento cerebrale può essere invertito, aiutando le persone a mantenere la mente lucida, a rimanere socialmente attive e a non subire il declino cognitivo legato all’età.”
Come funziona lo spray nasale sperimentale
La terapia si basa su particelle biologiche microscopiche chiamate vescicole extracellulari (EV). Queste minuscole strutture trasportano naturalmente materiale genetico tra le cellule. In questo caso, erano caricate con microRNA, molecole che contribuiscono a regolare importanti processi biologici nel cervello.
“I microRNA agiscono come regolatori principali”, ha affermato Narayana. “Contribuiscono a modulare e regolare numerosi geni e percorsi di segnalazione nel cervello.”
I ricercatori hanno somministrato le vescicole extracellulari tramite uno spray nasale, consentendo al trattamento di aggirare la barriera protettiva del cervello e di raggiungere direttamente il tessuto cerebrale.
“La modalità di somministrazione è uno degli aspetti più interessanti del nostro approccio”, ha affermato Kodali. “La somministrazione intranasale ci permette di raggiungere e trattare il cervello direttamente, senza ricorrere a procedure invasive.”
Una volta all’interno del cervello, il trattamento ha preso di mira le cellule immunitarie coinvolte nell’infiammazione cronica. Secondo i ricercatori, la terapia ha soppresso i sistemi infiammatori come l’inflammasoma NLRP3 e le vie di segnalazione cGAS-STING, entrambi fortemente collegati all’infiammazione cerebrale legata all’invecchiamento.
Ripristinare l’energia cellulare del cervello
Il trattamento ha fatto molto di più che semplicemente ridurre l’infiammazione.
Gli scienziati hanno anche scoperto che ripristinava l’attività dei mitocondri, le minuscole strutture all’interno delle cellule responsabili della produzione di energia. L’invecchiamento e l’infiammazione possono danneggiare i mitocondri, rendendo le cellule cerebrali meno efficienti e più vulnerabili al declino.
Migliorando la funzione mitocondriale, la terapia sembrava aiutare le cellule cerebrali a recuperare la capacità di elaborare e immagazzinare informazioni.
“Stiamo ridando vitalità ai neuroni riducendo lo stress ossidativo e riattivando i mitocondri del cervello”, ha affermato Narayana.
I miglioramenti non si sono limitati alle misurazioni biologiche. I test comportamentali hanno dimostrato che i modelli trattati hanno ottenuto risultati significativamente migliori nei compiti di memoria e riconoscimento. Sono stati più abili nell’identificare oggetti familiari, nel riconoscerne di nuovi e nel rilevare cambiamenti nell’ambiente circostante rispetto ai gruppi di controllo non trattati.
“Stiamo assistendo all’attivazione dei sistemi di riparazione del cervello, che guariscono l’infiammazione e si rigenerano”, ha affermato Shetty.
Forse l’aspetto più notevole è che gli effetti sono comparsi rapidamente e sono durati per mesi dopo sole due dosi.
Potenziali implicazioni per la demenza e la salute del cervello
I ricercatori ritengono che questo approccio potrebbe in futuro avere ampie applicazioni in campo medico.
“Man mano che sviluppiamo e diffondiamo questa terapia, un semplice spray nasale a due dosi potrebbe un giorno sostituire procedure invasive e rischiose, o forse persino mesi di farmaci”, ha affermato Shetty.
Questi risultati potrebbero essere particolarmente importanti, dato che i tassi di demenza continuano ad aumentare. Negli Stati Uniti, si prevede che i casi annuali di demenza aumenteranno da circa 514.000 nel 2020 a circa 1 milione entro il 2060.
“Questa tendenza segnala l’urgente necessità di politiche e interventi innovativi in grado di ridurre al minimo sia il rischio che la gravità dei disturbi neurodegenerativi come la demenza”, ha affermato Shetty.
Lo studio ha inoltre riscontrato risposte al trattamento simili in entrambi i sessi, un dato che, secondo i ricercatori, è relativamente raro negli studi biomedici.
“È un fenomeno universale”, ha affermato Shetty. “I risultati del trattamento sono stati coerenti e simili in entrambi i sessi.”
In futuro, questa terapia potrebbe potenzialmente aiutare i pazienti colpiti da ictus a recuperare le funzioni cerebrali o a rallentare il declino cognitivo legato all’invecchiamento.
“Il nostro approccio ridefinisce il significato dell’invecchiamento”, ha affermato Shetty. “Puntiamo a un invecchiamento cerebrale di successo: mantenere le persone attive, vigili e connesse. Non solo vivere più a lungo, ma vivere in modo più intelligente e sano”, ha aggiunto Shetty.
Una nuova direzione per la ricerca sull’invecchiamento cerebrale
La ricerca è stata finanziata dal National Institute on Aging (NIA) e il team ha già depositato una domanda di brevetto statunitense relativa alla terapia.
Secondo Shetty, l’obiettivo non è solo comprendere la biologia alla base dell’invecchiamento cerebrale, ma anche sviluppare trattamenti che possano eventualmente giovare ai pazienti.
“Non stiamo solo cercando di comprendere i meccanismi biologici, ma stiamo traducendo e sviluppando le nostre scoperte in terapie concrete che potrebbero fare la differenza”, ha affermato Shetty.
Sebbene siano ancora necessarie ulteriori ricerche prima che il trattamento possa essere testato sugli esseri umani, lo studio offre una possibilità sorprendente: l’invecchiamento cerebrale potrebbe non essere semplicemente una parte inevitabile del processo di invecchiamento.
“La nostra collaborazione con la NIA è molto importante”, ha affermato Shetty. “Questo tipo di lavoro richiede risorse e le persone giuste per affrontare i problemi e sviluppare soluzioni che potrebbero cambiare la vita delle persone.”
ABSTRACT
La neuroinfiammazione legata all’età (neuroinflammaging), un’infiammazione moderata, cronica e sterile dell’ippocampo, contribuisce al declino cognitivo correlato all’età. La neuroinfiammazione legata all’età comprende l’attivazione degli inflammasomi NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat family, and pyrin domain-containing 3) e della via di segnalazione STING (cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes) che innesca la segnalazione dell’interferone di tipo 1 (IFN-1). Studi hanno dimostrato che le vescicole extracellulari derivate da cellule staminali neurali indotte umane (hiPSC-NSC-EV) contengono miRNA terapeutici in grado di alleviare la neuroinfiammazione. Pertanto, questo studio ha esaminato gli effetti della somministrazione intranasale di due dosi di hiPSC-NSC-EV a topi C57BL6/J maschi e femmine di mezza età (18 mesi) sull’infiammazione neuronale legata all’invecchiamento nell’ippocampo a 20,5 mesi di età. Rispetto agli animali trattati con veicolo, l’ippocampo degli animali trattati con hiPSC-NSC-EV ha mostrato una riduzione dell’ipertrofia astrocitaria, degli aggregati microgliali e dello stress ossidativo, insieme a un’espressione elevata di proteine antiossidanti e geni che mantengono l’integrità della catena respiratoria mitocondriale. Inoltre, la terapia con hiPSC-NSC-EV ha ridotto i livelli di varie proteine coinvolte nell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, della proteina chinasi attivata dai mitogeni p38, del cGAS-STING-IFN-1 e delle vie di segnalazione Janus chinasi e trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione. Inoltre, test in vitro condotti utilizzando cellule RAW geneticamente modificate e hiPSC-NSC-EV, con o senza deplezione mirata di specifici miRNA, hanno dimostrato che miRNA-30e-3p e miRNA-181a-5p, entrambi presenti negli hiPSC-NSC-EV, possono inibire significativamente l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 e della via di segnalazione STING, rispettivamente. In aggiunta, il sequenziamento dell’RNA a singola cellula condotto 7 giorni dopo il trattamento ha rivelato che gli hiPSC-NSC-EV inducono ampi cambiamenti trascrittomici nella microglia, tra cui un aumento dell’espressione di numerosi geni che potenziano la fosforilazione ossidativa e una riduzione dell’espressione di numerosi geni che guidano molteplici vie di segnalazione proinfiammatorie. Questi cambiamenti mediati dagli hiPSC-NSC-EV sono stati anche associati a un miglioramento delle funzioni cognitive e mnemoniche. Pertanto, la terapia intranasale con hiPSC-NSC-EVs nella tarda mezza età può ridurre efficacemente il trascrittoma microgliale proinfiammatorio e le cascate di segnalazione che guidano la neuroinfiammazione legata all’invecchiamento nell’ippocampo, contribuendo a una migliore funzione cerebrale nella terza età.
Materials provided by Texas A&M University. Note: Content may be edited for style and length.
Leelavathi N. Madhu, Maheedhar Kodali, Shama Rao, Sahithi Attaluri, Raghavendra Upadhya, Goutham Shankar, Bing Shuai, Yogish Somayaji, Shruthi V. Ganesh, Vignesh S. Kumar, Jeswin E. James, Padmashri A. Shetty, Avery LeMaire, Xiaolan Rao, James J Cai, Ashok K. Shetty. Intranasal Human NSC‐Derived EVs Therapy Can Restrain Inflammatory Microglial Transcriptome, and NLRP3 and cGAS‐STING Signalling, in Aged Hippocampus. Journal of Extracellular Vesicles, 2026; 15 (2) DOI: 10.1002/jev2.70232
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