Ogni anno ci troviamo di fronte allo stesso rito: l’arrivo della stagione fredda porta con sé l’influenza e, puntuale, la necessità di aggiornare il vaccino. Ma perché questo virus continua a sfuggirci e a richiedere richiami annuali? Il motivo risiede nella sua incredibile capacità di mutare e cambiare “abito”. Un team di ricercatori dello Scripps Research, guidato dal professor Jiang Zhu, propone una soluzione rivoluzionaria basata su nanoparticelle proteiche autoassemblanti (SApNP), un approccio che potrebbe cambiare per sempre la nostra risposta immunitaria all’influenza e avvicinarci all’obiettivo finale: un vaccino universale.
Il nemico trasformista: come muta l’influenza
Per capire la portata di questa scoperta, dobbiamo comprendere il comportamento del virus dell’influenza. Sulla superficie del virus sporgono alcune proteine chiave, tra cui l’emoagglutinina (HA). Potete immaginare l’emoagglutinina come la “chiave di casa” che il virus usa per aprire ed entrare nelle nostre cellule.
l problema principale è che l’emoagglutinina muta in due modi:
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Deriva genetica (mutazione graduale): Piccoli errori accumulati nel tempo modificano la forma dell’HA, rendendola meno riconoscibile agli anticorpi presenti nel nostro organismo.
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Shift antigenico (ricombinazione): Eventi più rari e drastici in cui il virus scambia intere porzioni di codice genetico, creando varianti del tutto nuove capaci di causare pandemie.
A causa di questa costante mutevolezza, l’influenza causa ogni anno fino a 5 milioni di casi gravi e tra 290.000 e 650.000 decessi a livello globale. I metodi produttivi tradizionali, basati sulla coltura in uova di gallina, risultano spesso lenti e rigidi rispetto alla velocità con cui il virus cambia.
L’interruttore magico: stabilizzare l’emoagglutinina
L’emoagglutinina ha una natura instabile: per consentire al virus di penetrare nella cellula, la proteina deve cambiare forma in modo drastico. Questo fa sì che, quando gli scienziati provano a ricreare l’HA in laboratorio sotto forma di trimeri (gruppi di tre proteine identiche), queste strutture tendano a ripiegarsi in modo errato o a sfaldarsi a causa di sbalzi di temperatura o ambienti acidi.
Analizzando la struttura di diversi ceppi virali (umani, aviari e suini), il team di Jiang Zhu ha notato un dettaglio fondamentale: nella posizione dell’amminoacido numero 95, posizionato al centro del trimero, è sempre presente una molecola idrofila (che ama l’acqua). Attorno a essa vi sono invece molti residui oleofili (che rifiutano l’acqua).
“Al centro del trimero ci sono molti residui oleosi che tendono ad aggregarsi. Ma poi, nel mezzo di questo gruppo oleoso, c’è un amminoacido piuttosto grande e destabilizzante, simile all’acqua. Quindi mi sono chiesto: la struttura risulterebbe più stabile se sostituissimo anche questo con un amminoacido oleoso?” — Jiang Zhu, professore allo Scripps Research
Sostituendo quell’unico amminoacido in posizione 95 con uno di tipo oleofilo, la struttura dell’HA si “chiude” improvvisamente, diventando eccezionalmente stabile anche in contesti ostili o acidi. Integrando questa modifica con altre mutazioni stabilizzanti note (come la mutazione HKE o NS), i ricercatori sono riusciti a creare trimeri di HA estremamente resistenti per diversi ceppi di influenza A e B.
Le nanoparticelle: una palestra avanzata per il sistema immunitario
Una volta ottenuta una proteina stabile, il passaggio successivo consiste nel mostrarla al sistema immunitario nel modo più efficace possibile. Qui entra in gioco la piattaforma delle nanoparticelle proteiche autoassemblanti (SApNP).
Le nanoparticelle funzionano come minuscole impalcature sferiche in grado di ospitare sulla propria superficie fino a 20 copie dei trimeri HA stabilizzati.
Nei test condotti su modelli animali, questo approccio ha mostrato vantaggi netti:
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Permanenza nei linfonodi: Le nanoparticelle rimangono nelle stazioni chiave del sistema immunitario molto più a lungo rispetto alle proteine libere.
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Risposta immunitaria potenziata: La presentazione coordinata delle proteine induce una produzione di anticorpi più robusta e duratura.
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Protezione ad ampio spettro: Nei test sui topi, oltre alla protezione dal ceppo omologo, si sono riscontrati diversi gradi di protezione incrociata verso ceppi differenti.
Considerazioni personali: verso la fine delle epidemie stagionali?
Lo studio pubblicato su Nature Communications il 13 agosto 2026 segna un punto di svolta che va ben oltre la sola gestione dell’influenza stagionale. Per decenni ci siamo affidati a tecnologie rigide e lente, legate alla produzione nelle uova, correndo costantemente il rischio di inseguire un virus che ha già cambiato forma prima ancora che le fiale siano pronte.
La vera forza di questo lavoro risiede nella visione d’insieme. Il laboratorio di Jiang Zhu ha trascorso l’ultimo decennio a perfezionare la piattaforma SApNP applicandola ad altri nemici storici della salute pubblica, come l’Epatite C, l’Ebola, il virus respiratorio sinciziale (RSV) e l’HIV. L’influenza rappresentava uno dei tasselli più complessi da incastrare proprio a causa della sua intrinseca instabilità strutturale.
Avere a disposizione un “interruttore molecolare” in grado di stabilizzare l’antigene di qualsiasi ceppo significa gettare le basi per una vera e propria pipeline di sviluppo universale. In prospettiva, ciò potrebbe portare a vaccini non più legati alla scommessa annuale sulle varianti dominanti, ma capaci di conferire una protezione immunitaria a lungo termine e ad ampio spettro, proteggendoci efficacemente anche contro eventuali minacce pandemiche future.
Traduzione dell’abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link al DOI originale.
Abstract
Gli attuali vaccini antinfluenzali prendono di mira principalmente l’emoagglutinina (HA), la principale glicoproteina virale di superficie e determinante principale della risposta anticorpale neutralizzante (NAb). Tuttavia, la deriva e lo spostamento antigenico, insieme all’intrinseca metastabilità dell’HA e alla sua sensibilità al basso pH, limitano la protezione vaccinale ampia e duratura. In questo studio, stabilizziamo l’HA nella sua conformazione chiusa di prefusione attraverso sostituzioni di amminoacidi guidate dalla struttura. Il targeting di un residuo conservato nella tripla elica centrale dell’HA2 – N95 nell’influenza A e Q95 nell’influenza B – fornisce un principio di progettazione fondamentale per modulare la metastabilità dell’HA nei sottotipi di influenza A e in entrambi i lignaggi di influenza B, sebbene gli effetti varino tra i gruppi virali. Utilizzando H1 CA09 e H3 HK68 come ceppi rappresentativi, mostriamo trimeri di HA stabilizzati su ferritina a 24 nucleotidi e nanoparticelle proteiche autoassemblanti monocomponenti multistrato a 60 nucleotidi (SApNP). Nei topi, le nanoparticelle SApNP che presentano HA mostrano una ritenzione prolungata nei follicoli dei linfonodi e inducono risposte del centro germinativo più robuste rispetto ai trimeri solubili. I trimeri di HA stabilizzati e le nanoparticelle SApNP inducono risposte anticorpali funzionali e conferiscono diversi livelli di protezione contro sfide virali omologhe, eterologhe e inter-lignaggio. La modificazione con glicani migliora l’induzione di anticorpi neutralizzanti o la protezione in alcuni contesti. Nel complesso, questi risultati forniscono informazioni meccanicistiche sulla metastabilità dell’HA e stabiliscono un quadro di progettazione razionale per i vaccini antinfluenzali di nuova generazione basati sull’HA.
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