Nuove prospettive terapeutiche contro il cancro del colon-retto in Irlanda

Un’importante ricerca pubblicata sulla rivista scientifica Cancer Cell ha svelato potenziali nuove strategie per il trattamento del tipo più comune e resistente di cancro del colon-retto. Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale guidata dalla RCSI University of Medicine and Health Sciences di Dublino e dall’Institute of Cancer Research di Londra, apre la strada al riutilizzo di farmaci esistenti e allo sviluppo di terapie mirate per migliaia di pazienti che oggi si trovano a fronteggiare opzioni terapeutiche molto limitate.

Caratteristiche biologiche e sfide cliniche del carcinoma microsatellite-stabile

Il tumore al centro della ricerca è il carcinoma del colon-retto microsatellite-stabile (MSS), che costituisce circa l’80%-85% dei 2.500 nuovi casi diagnosticati ogni anno in Irlanda. A differenza di altre varianti tumorali, i tumori MSS rispondono in modo molto limitato alle terapie immunologiche più recenti che hanno rivoluzionato l’oncologia per altri sottogruppi. Anche i tentativi di combinare la chemioterapia tradizionale con farmaci mirati innovativi hanno prodotto finora miglioramenti modesti rispetto ai trattamenti standard.

Per superare questo ostacolo, i ricercatori hanno analizzato 2.000 campioni di tumore provenienti da pazienti, integrando una mole massiccia di dati genetici, metabolici, proteici e clinici.

Il ruolo chiave dell’intelligenza artificiale nella mappatura dei tumori

Per gestire una complessità di dati così elevata, il team ha sviluppato un innovativo approccio basato sull’intelligenza artificiale e sull’apprendimento automatico chiamato iPhenMap. Questo strumento informatico è riuscito a costruire una mappa biologica dettagliata del cancro, individuando connessioni nascoste tra le caratteristiche genetiche e metaboliche che gli studi tradizionali, focalizzati su singoli aspetti isolati, non erano riusciti a cogliere.

Attraverso questa analisi avanzata, gli scienziati hanno identificato vulnerabilità nascoste all’interno delle cellule tumorali, testando poi l’efficacia di specifiche combinazioni di farmaci in modelli di laboratorio. Tra i risultati più rilevanti, il farmaco mirato trametinib (già approvato per il trattamento di altri tumori come il melanoma e il tumore alla tiroide) ha dimostrato una notevole capacità di ridurre la crescita tumorale e prolungare la sopravvivenza quando associato ad altri composti.

Prospettive future per la medicina di precisione

I responsabili dello studio, la professoressa Annette Byrne e il dottor Anguraj Sadanandam, sottolineano che, sebbene i risultati siano ancora in fase preclinica, essi offrono una base solida e urgente per avviare nuove sperimentazioni cliniche. L’obiettivo primario è accelerare il percorso per portare questi trattamenti in sicurezza verso la valutazione clinica, migliorando la qualità e la durata della vita dei pazienti affetti da forme avanzate o metastatiche di cancro del colon-retto.

Approfondimenti tecnici dettagliati

• L’indagine si basa su una massiccia caratterizzazione multiomica di circa 2.000 campioni tumorali e 195.246 singole cellule o nuclei, generando complessivamente circa 4.500 profili molecolari.

• È stata implementata la piattaforma di machine learning iPhenMap per fondere dati trascrittomici, proteomici, metabolomici e di alterazione del numero di copie del DNA (CNA) con le covariate cliniche, identificando variabili di mappatura latenti (MV).

• L’analisi genomica ha evidenziato che i tumori MSS RAS-mutanti e RAS-wild-type condividono un’architettura genomica di fondo molto simile, sebbene i primi mostrino frequenze di mutazione leggermente superiori e una forte ricorrenza di alterazioni a carico di TP53, PIK3CA e amplificazioni della regione 8q24.3 (che include il gene PTK2 codificante per la chinasi di adesione focale, FAK).

• Tramite l’analisi metabolomica non mirata e mirata (LC-MS/MS), è emersa una forte disregolazione del metabolismo dell’alanina, aspartato e glutammato, evidenziando una compartimentalizzazione metabolica in cui la glutamminolisi è guidata dall’enzima GLS a livello proteico e regolata da GLUL a livello trascrizionale.

• La profilazione epigenetica mediante l’approccio ELMER ha rivelato estesi fenomeni di ipometilazione degli enhancer associati a fattori di trascrizione della famiglia AP-1 (FOS/JUN), MYC e ai target di E2F, confermando un controllo trascrizionale coordinato con i cambiamenti metabolici e strutturali.

• Lo studio dei profili di espressione a singola cellula (snRNA-seq) ha dimostrato che i geni legati allo stress da replicazione (come i membri del complesso MCM: MCM3, MCM4 e MCM7) si concentrano prevalentemente nelle cellule epiteliali maligne in fase S, correlando con l’instabilità cromosomica globale misurata dalla frazione di genoma alterato (FGA).

• L’analisi delle interazioni tra metaboliti e proteine nei tumori caratterizzati da invasione perineurale (PNI) ha evidenziato alterazioni a carico di metaboliti lipidici e aminoacidici che si riflettono sull’attivazione di vie di segnalazione intracellulare come AKT, SRC, STAT3 e HIF1A.

• La validazione funzionale ex vivo su un pannello di 9 modelli di tumoroidi derivati da pazienti (PDX) ha dimostrato che l’inibizione mirata di PDK1/2 (tramite GSK-2334470), di FAK (tramite defactinib o VS-4718) e del proteasoma (tramite bortezomib), somministrata in combinazione con il blocco di MEK mediato da trametinib, riduce significativamente la vitalità cellulare e la crescita tumorale, dati successivamente confermati anche nei modelli in vivo.

Traduzione abstract. La disponibilità dello studio completo, in accesso libero o riservato, è verificabile tramite il link del DOI nel box sotto se disponibile.

Abstract

Il carcinoma del colon-retto (CRC) con instabilità microsatellitare (MSS) è un sottotipo di malattia molecolarmente complesso e clinicamente impegnativo, privo di terapie mirate efficaci. Sfruttando i dati multiomici di circa 2.000 campioni tumorali (inclusi 316 CRC MSS non precedentemente analizzati), che rappresentano circa 4.500 profili molecolari e 195.246 singole cellule/nuclei, abbiamo scoperto una biologia complessa e vulnerabilità terapeutiche. L’applicazione di un quadro integrativo multiomico-fenomico, che include iPhenMap (uno strumento di apprendimento automatico), rivela complessi programmi molecolari, tra cui stress replicativo, biologia del lato destro, riprogrammazione metabolica guidata dalla glutaminolisi e reti trascrizionali MYC – E2F che regolano il rimodellamento epigenetico e l’invasione perineurale. Concentrandosi sul carcinoma del colon-retto MSS con mutazione RAS , la validazione funzionale in modelli tumorali all’avanguardia derivati ​​da pazienti e in modelli di xenotrapianto corrispondenti conferma che l’inibizione della chinasi di adesione focale (FAK), della chinasi dipendente dai fosfoinositidi (PDK)1/2 e del proteasoma rappresentano potenziali strategie terapeutiche se combinate con il blocco della proteina chinasi attivata dai mitogeni (MEK). Questo lavoro sottolinea l’importanza della profilazione multiomica integrata e della modellazione funzionale per affinare i potenziali approcci terapeutici nelle popolazioni di pazienti affetti da carcinoma del colon-retto MSS.

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